{"id":15977,"date":"2026-06-15T14:01:09","date_gmt":"2026-06-15T14:01:09","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/francoise-dekker\/"},"modified":"2026-06-15T14:01:17","modified_gmt":"2026-06-15T14:01:17","slug":"francoise-dekker","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/francoise-dekker\/","title":{"rendered":"Francoise Dekker"},"content":{"rendered":"","protected":true},"excerpt":{"rendered":"","protected":true},"author":7,"featured_media":15978,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-15977","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","post-password-required","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"naam_van_het_proefschift":"FibrilPaints to Detect, Study and Modulate Amyloid Fibrils","samenvatting":"Neurodegeneratieve ziekten worden gekenmerkt door het geleidelijke verlies van neuronen en daarmee een afname van cognitieve en motorische functies. Voorbeelden zijn de ziekte van Alzheimer (ZvA), de ziekte van Parkinson (ZvP) en de ziekte van Huntington (ZvH). Deze ziekten treffen verschillende hersengebieden en vertonen elk specifieke symptomen. Ondanks deze verschillen, delen ze een gemeenschappelijk pathologisch kenmerk: de vorming van amylo\u00efde fibrillen. Deze fibrillen ontstaan uit normaal functionerende eiwitten, zoals A\u03b2 en Tau bij de ZvA, \u03b1-synucle\u00efne bij de ZvP, en Huntingtine bij de ZvH, die een \u03b2-sheet-rijke conformatie aannemen en opstapelen tot sterk geordende structuren.\n\nDit proefschrift introduceert de FibrilPaint-familie en een nieuw meetsysteem, de FibrilRuler Test. De FibrilPaint-peptiden binden selectief aan amylo\u00efden. Ze kunnen worden uitgebreid met functionele motieven die signaleren voor afbraak of om te traceren. De FibrilRuler Test bepaalt de lengte van fibrillen door de hydrodynamische radius (Rh) te meten met behulp van flow-induced dispersion analysis (FIDA). Samen gebruiken we deze tools om fibrillen te detecteren, bestuderen en te be\u00efnvloeden.\n\nHoofdstuk 1 bespreekt amylo\u00efdevorming bij zowel neurodegeneratieve als systemische ziekten, en benadrukt gedeelde moleculaire eigenschappen en diagnostische uitdagingen. Hoofdstuk 2 presenteert proof-of-principle experimenten: FibrilPaint1 bindt recombinante en pati\u00ebnt-afgeleide Tau-fibrillen, en de FibrilRuler Test meet hun lengte in oplossing. Hoofdstuk 3 onderzoekt of FibrilPaints ook kunnen worden ingezet om amylo\u00efden te labelen voor afbraak. FibrilPaint20 rekruteert CHIP, een E3-ubiquitine ligase, om Tau-fibrillen te markeren voor afbraak door het proteasoom. In Hoofdstuk 4 herhalen we deze aanpak voor Huntingtin-fibrillen, die structureel niet verwant zijn aan Tau. Hoewel Tau gedeeltelijk op deze manier wordt afgebroken, leidt vergelijkbare targeting van Huntingtin-fibrillen niet tot effici\u00ebnte afbraak, wat wijst op structurele verschillen in verwerking. Hoofdstuk 5 analyseert welke sequentiekenmerken van invloed zijn op amylo\u00efdebinding binnen FibrilPaint-varianten en identificeert een geconserveerd motief met brede toepasbaarheid. Hoofdstuk 6 breidt de FibrilRuler uit naar \u03b1-synucle\u00efne, en laat zien dat de conformatie minder invloed heeft op de lengtebepaling van fibrillen zodra de eerste lagen zijn gevormd. Hoofdstuk 7 beschrijft een vertaalslag naar de kliniek. De FibrilRuler Test wordt voorgesteld als een diagnostisch instrument op basis van lichaamsvloeistoffen, met name voor de ZvP, waar huidige biomarkers tekortschieten. De mogelijkheid om fibrillengte te meten zou inzicht kunnen geven in het ziekteverloop, en daarmee vroege diagnose en therapiebewaking ondersteunen.\n\nTot slot bespreekt Hoofdstuk 8 de bredere betekenis van deze bevindingen. Amylo\u00efdevorming speelt een centrale rol bij het ontstaan en voortschrijden van ziekte en vormt daarmee een essentieel aangrijpingspunt voor interventie. De FibrilRuler Test biedt een nieuwe parameter om de basisprincipes van aggregatie beter te begrijpen. FibrilPaints kunnen dienen als modulaire tools om amylo\u00efden te detecteren (voor diagnose) of gericht te binden (voor therapie). Deze ontwikkeling is bijzonder actueel, nu amylo\u00efden opnieuw worden gevalideerd als klinisch relevante doelwitten.","summary":"Neurodegenerative diseases are characterized by the progressive loss of neurons and the subsequent decline in cognitive and motor functions. Examples include Alzheimer\u2019s (AD), Parkinson\u2019s (PD), and Huntington\u2019s Disease (HD). These diseases affect different brain regions and present distinct clinical features. Despite these differences, they share a common pathological hallmark: the formation of amyloid fibrils. These fibrils arise from normally functioning proteins, such as A\u03b2 and Tau in AD, \u03b1-synuclein in PD, and Huntingtin in HD, which adopt \u03b2-sheet\u2013rich conformations and stack into highly ordered structures.\n\nThis thesis introduces the FibrilPaint family and a new measurement system, the FibrilRuler Test. FibrilPaint peptides bind selectively to amyloids. They can be extended with functional motifs to signal for degradation or for tracking. The FibrilRuler Test determines the length of fibrils by measuring the hydrodynamic radius (Rh) using flow-induced dispersion analysis (FIDA). Together, we use these tools to detect, study, and influence fibrils.\n\nChapter 1 reviews amyloid formation in both neurodegenerative and systemic diseases, highlighting shared molecular features and diagnostic challenges. Chapter 2 presents proof-of-principle studies: FibrilPaint1 binds recombinant and patient-derived Tau fibrils and the FibrilRuler Test quantifies their length in solution. Chapter 3 explores whether FibrilPaints can also be used to modulate amyloids to signal for degradation. FibrilPaint20 recruits CHIP, an E3 ubiquitin ligase, to label Tau fibrils for proteasomal degradation. In Chapter 4, we repeat this set-up for Huntingtin fibrils, which are structurally unrelated to Tau. While Tau is partially processed this way, similar targeting of Huntingtin fibrils does not lead to efficient degradation highlighting structural differences in their processing. Chapter 5 assesses the sequence determinants of amyloid binding across FibrilPaint variants, identifying a conserved core motif that retains cross-amyloid recognition. Chapter 6 expands the FibrilRuler assay to \u03b1-synuclein, and shows that conformation matters less for determining fibril length from Rh after the initial layers have been incorporated. Chapter 7 outlines a translational roadmap. It proposes the FibrilRuler Test as a fluid-based diagnostic tool, especially for PD, where current biomarkers fall short. The test\u2019s ability to measure fibril length could provide a readout of disease stage, thereby support early diagnosis and therapeutic monitoring.\n\nFinally, Chapter 8 reflects on the broader significance of these findings. Amyloid formation lies at the heart of disease onset and progression, making it a critical target for intervention. The FibrilRuler Test offers a new parameter to better understand the fundamental principles of aggregation. FibrilPaints may serve as a modular tool to detect them for diagnosis or target them for therapeutic intervention. This is timely, as amyloids are once again being validated as clinically actionable targets.","auteur":"Francoise Dekker","auteur_slug":"francoise-dekker","publicatiedatum":"14 juli 2026","taal":"EN","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/francoisedekker?iframe=true","url_download_pdf":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/download\/1c2782ac-692f-4ec3-98a1-e0edd64e8d2d\/optimized","url_epub":"","ordernummer":"19190","isbn":"9789039380833","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Universiteit Utrecht","afbeeldingen":15979,"naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Universiteit Utrecht","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/15977","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=15977"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/15977\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":15980,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/15977\/revisions\/15980"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/15978"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=15977"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=15977"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}