{"id":15953,"date":"2026-06-12T07:15:55","date_gmt":"2026-06-12T07:15:55","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/zhou-fang\/"},"modified":"2026-06-12T09:43:28","modified_gmt":"2026-06-12T09:43:28","slug":"zhou-fang","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/zhou-fang\/","title":{"rendered":"Zhou Fang"},"content":{"rendered":"","protected":false},"excerpt":{"rendered":"","protected":false},"author":7,"featured_media":15954,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-15953","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","has-post-thumbnail","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"naam_van_het_proefschift":"TIMING THE BRAIN\u2019S BRAKES","samenvatting":"Motorische inhibitie is een kernfunctie van executieve controle die het mogelijk maakt om voorgenomen handelingen snel te annuleren of te onderdrukken, zodat gedrag zich kan aanpassen aan een dynamische omgeving. Neurofysiologisch onderzoek heeft aangetoond dat inhibitoire processen worden aangestuurd door het fronto basale ganglia netwerk, waarin beta band oscillaties (13-30 Hz) consistent in verband zijn gebracht met het afstemmen van dit \u201cremmende\u201d mechanisme. Verhoogde beta power hangt samen met het handhaven van de status quo en het onderdrukken van beweging, terwijl een daling in beta power nodig is om beweging te initi\u00ebren.\n\nToch zijn beta oscillaties niet louter een tonische marker van inhibitie. Het theoretische kader van communication through coherence stelt dat prikkelbaarheid en effectieve communicatie fluctueren over de oscillatoire cyclus. Dit leidt tot een mechanistische mogelijkheid die het eerste deel van het proefschrift motiveert: inhibitie kan niet alleen afhangen van de omvang van beta activiteit, maar ook van wanneer, binnen de beta cyclus, controlesignalen aankomen en zich door het netwerk voortplanten. Dit proefschrift test deze hypothese door fase opgeloste gedragsanalyses te combineren met transcrani\u00eble wisselstroomstimulatie (tACS) om causaal te onderzoeken of de fase van beta-oscillaties functioneel relevant is voor motorische inhibitie.\n\nWanneer beta-oscillaties pathologisch worden, faalt het inhibitoire systeem door gedrag vast te zetten in een aanhoudende remtoestand. De ziekte van Parkinson vormt een duidelijk klinisch voorbeeld van deze faalmodus: overdreven beta-synchronisatie in cortico-basale-ganglia lussen is geassocieerd met bradykinesie en rigiditeit. Behandelingen die deze pathologische beta-activiteit verminderen, zoals dopaminerge medicatie en diepe hersenstimulatie (DBS), verlichten vaak de symptomen. Tegelijkertijd kennen beide benaderingen duidelijke nadelen.\n\nMedicatie kan ongewenste bijwerkingen veroorzaken, zoals emotionele veranderingen, en verliest bij sommige pati\u00ebnten na verloop van tijd effectiviteit, terwijl DBS, hoewel effectief, sterk invasief is en een chirurgische ingreep vereist.\n\nTranscrani\u00eble wisselstroomstimulatie (tACS) vormt daarentegen een niet-invasieve neurostimulatiemethode, waarbij een zwakke oscillerende stroom via elektroden op de hoofdhuid wordt toegediend. Deze stroom kan membraanpotentialen be\u00efnvloeden en spike-timing moduleren, waardoor tACS kan interageren met lopende corticale ritmes. Een beperking volgt echter uit de aard van tACS-entrainment: bij langdurige stimulatie kan tACS ritmes juist versterken in plaats van onderbreken. Bij de ziekte van Parkinson, waar het doel is om overmatige beta-synchronie te verminderen, kan het entrainen van het ritme dus het tegenovergestelde zijn van wat nodig is. Dit motiveert een andere strategie: neurostimulatie die zich in real time aanpast aan de hersentoestand, waarbij anti-fase-perturbaties precies worden getimed op de actuele beta-ritmes om overmatige beta-oscillaties te dempen. Deze gedachte vormt de basis voor het tweede deel van dit proefschrift, waarin gesloten-lus, fase-adaptieve tACS-systemen worden ontwikkeld en getest die lopende ritmes volgen en stimulatie dynamisch toedienen om neurale synchronisatie en motorische inhibitie te hervormen.\n\nHoofdstuk 2\nHoofdstuk 2 levert de eerste causale test van de vraag of inhibitoire effectiviteit afhangt van het tijdstip waarop, binnen de beta-cyclus, een stop-signaal wordt aangeboden. We dienden 20 Hz tACS toe over de pre-supplementaire motorische area (preSMA) om endogene beta-ritmes te entrainen en zo een voorspelbare temporele structuur te cre\u00ebren. Vervolgens werden stop-signalen aangeboden op specifieke, gelijkmatig verdeelde fasen van deze ge-entrainde cyclus (bijvoorbeeld piek, dal, stijgende flank, dalende flank).\n\nIn lijn met de communication through coherence-hypothese lieten de resultaten zien dat inhibitoire prestaties niet statisch zijn, maar sinusvormig fluctueren. Deelnemers konden hun beweging significant sneller en succesvoller inhiberen wanneer het stop-signaal viel op de dalfase van de ge-entrainde beta-oscillatie. Daarentegen verslechterde de prestatie wanneer het signaal op de piek arriveerde. Dit levert causale evidentie dat de effectiviteit van een \u201cstop\u201d-commando afhangt van het tijdstip waarop het aankomt ten opzichte van de prikkelbaarheidscyclus van het brein in de beta-band. Belangrijk is dat de grootte van deze fase-afhankelijkheid het sterkst was wanneer de stimulatie goed overeenkwam met de individuele beta-frequentie van de deelnemer, wat de conclusie ondersteunt dat de fase van beta-oscillaties causaal betrokken is bij succesvolle motorische inhibitie.\n\nHoofdstuk 3\nNa het aantonen dat er een \u201cvoorkeursfase\u201d voor inhibitie bestaat, onderzoekt Hoofdstuk 3 de dynamische aard van dit poortmechanisme. In biologische systemen, zoals de hippocampus van knaagdieren tijdens navigatie, verschuift neurale firing vaak systematisch ten opzichte van de oscillatoire cyclus, een fenomeen dat bekendstaat als fase-precessie.\n\nWij onderzochten of vergelijkbare dynamiek bestaat in menselijke cognitieve controle, met name wanneer het systeem onder druk staat. Door de relatie tussen beta-fase en gedragsuitkomsten op single-trial-niveau te analyseren, vonden we een duidelijke dissociatie tussen succesvolle en mislukte inhibitie. Tijdens succesvolle stops bleef de optimale fase stabiel. Tijdens mislukte stoppogingen vertoonde de voorkeursfase een fase-precessie. Opvallend was dat bij toepassing van 20 Hz tACS de voorkeursfase bij mislukte stops continu door de cyclus verschoof, terwijl zij bij succesvolle stop-trials stabiel bleef.\n\nDe betekenis van dit resultaat is tweeledig. Ten eerste suggereert het dat het inhibitoire netwerk niet opereert met \u00e9\u00e9n statische optimale fase, maar in een toestandafhankelijke manier fase-precessie kan vertonen. Tijdens foutgevoelige toestanden lijkt het neurale netwerk te proberen zich aan te passen door zijn temporele prikkelbaarheidsvenster te verschuiven. Ten tweede ondersteunt dit de gedachte dat ritmische stimulatie kan bijdragen aan het aansturen van deze dynamische verschuivingen en zo temporele codering kan herstructureren. In een bredere interpretatie zou herhaaldelijk het systeem biasen naar specifieke fase-toestanden kunnen bijdragen aan gestructureerde ervaringsopbouw, waarbij temporeel gunstige netwerkconfiguraties worden versterkt door herhaalde koppeling aan inhibitoire eisen.\n\nHoofdstuk 4\nMet de overgang naar de tweede motivatie van dit proefschrift, de ontwikkeling van therapeutische interventies voor pathologische synchronie, implementeert Hoofdstuk 4 de gesloten lus strategie. Om te testen of we het \u201cremmende\u201d mechanisme niet invasief kunnen moduleren, ontwikkelden we een real time systeem dat de lopende corticale beta fase met elektro encefalografie (EEG) volgt en tACS met precieze timing triggert. We vergeleken in fase stimulatie (gericht op het versterken van het ritme) met anti fase stimulatie (gericht op het onderdrukken van het ritme via destructieve interferentie).\n\nOnze resultaten lieten zien dat anti-fase-stimulatie beta-synchronisatie succesvol onderdrukte en, cruciaal, de gedragsmatige inhibitie verslechterde door het stopproces te vertragen. In-fase-stimulatie stabiliseerde daarentegen motorische output. Dit hoofdstuk levert sterke evidentie dat menselijke inhibitoire executieve controle bidirectioneel kan worden gemoduleerd door de endogene beta-fase te targeten. Daarmee biedt deze strategie een mechanistisch blueprint voor niet-invasieve behandeling van aandoeningen die worden gekenmerkt door excessieve beta-activiteit, zoals de ziekte van Parkinson.\n\nHoofdstuk 5\nHoofdstuk 5 onderzoekt een cruciale randvoorwaarde voor fase afhankelijke gesloten lus tACS, namelijk de duur van stimulatie. Zoals hierboven beschreven, bestaat bij langdurige open loop stimulatie het risico dat juist het ritme wordt geentrained dat men wil verstoren. In dit hoofdstuk varieerden we systematisch de duur van stimulatietreinen, terwijl we cortico musculaire coherentie (CMC) boven de primaire motorische cortex maten.\n\nWe vonden dat korte pulsen (1-2 seconden) van anti-fase-stimulatie significant effectiever waren in het onderdrukken van neurale synchronie dan langere duurcondities. Wanneer anti-fase-stimulatie 5 seconden werd toegepast, nam het onderdrukkende effect af, wat suggereert dat entrainment uiteindelijk de fase-cancellatie kan overnemen. Deze bevinding maakt duidelijk dat duur een vitale parameter is voor klinisch device-ontwerp wanneer het doel is om een pathologisch netwerk effectief te desynchroniseren.\n\nHoofdstuk 6\nDe stap van theoretische mogelijkheid naar experimentele realiteit vereist het overwinnen van substanti\u00eble technische barri\u00e8res. Hoofdstuk 6 fungeert daarom als methodologische richtlijn en beschrijft de engineeringsprincipes die nodig zijn voor een fase afhankelijke gesloten lus tACS systeem. Het hoofdstuk inventariseert de bronnen van vertraging en variabiliteit in de volledige pijplijn, waaronder signaalacquisitie, causale filtering, berekening, en stimulator onset. Daarnaast bespreken we concrete benaderingen voor real time fase schatting en voorspelling. Daarmee waarborgt Hoofdstuk 6 dat de experimentele resultaten van dit proefschrift robuust en reproduceerbaar zijn, en legt het de basis voor een volgende generatie adaptieve neuromodulatie-devices.\n\nDiscussie en conclusie\nOver het hele proefschrift convergeren de bevindingen naar een samenhangend model van hoe beta-fase bijdraagt aan inhibitoire executieve controle. Ten eerste varieert inhibitoire effectiviteit over de beta-cyclus, in lijn met communication through coherence, waarin controlesignalen met grotere kans effectief door fronto-basale-ganglia-circuits propageren op specifieke fasen. Ten tweede kan ritmische stimulatie onder foutgevoelige omstandigheden bijdragen aan het systematisch voortschrijden van de optimale fase over beta-cycli, wat wijst op een mechanisme waarmee herhaalde fase-biasing sequentieel leren en ervaring-afhankelijke afstemming kan ondersteunen. Ten derde kan gesloten-lus-tACS, door de lopende fase te volgen, precies worden getimed om beta-synchronie te versterken of te verstoren, wat bidirectionele modulatie van zowel neurale dynamiek als inhibitieprestaties mogelijk maakt. Ten vierde is de mate van verstoring door anti-fase-tACS begrensd door praktische factoren, waaronder stimulatieduur. Ten slotte vereist fase-afhankelijke gesloten-lus-tACS rigoureuze engineering en expliciete validatie dat de beoogde fase daadwerkelijk met hoge precisie wordt afgeleverd.\n\nSamengevat levert dit proefschrift mechanistische en technische evidentie dat fase-specifieke gesloten-lus-tACS zowel kan dienen als instrument voor causale inferentie in experimenteel hersenonderzoek als een route richting niet-invasieve precisie-neurostimulatie. Daarmee wordt de translationele belofte van tACS versterkt door een pad te schetsen naar klinisch geloofwaardige neuromodulatie die gepersonaliseerd, niet-invasief en adaptief is aan de neurale toestand van de pati\u00ebnt, met bijzondere relevantie voor aandoeningen zoals de ziekte van Parkinson.","summary":"Motor inhibition is a core executive control function that allows rapid cancellation or suppression of intended actions in response to a dynamic environment. Neurophysiological research has established that inhibitory processes are governed by the fronto-basal ganglia network, in which beta-band oscillations (13-30 Hz) have been consistently correlated with tuning this \u201dbraking\u201d mechanism. Elevated beta power is associated with the maintenance of the status quo and the suppression of movement, while a drop in beta power is necessary to initiate movement.\n\nYet beta oscillations are not simply a tonic marker of inhibition. The theoretical framework of communication through coherence proposes that excitability and effective communication fluctuate across the oscillatory cycle. This raises the mechanistic possibility that motivates the first part of the dissertation: inhibition may depend not only on the magnitude of beta activity, but also on when, within the beta cycle, control signals arrive and propagate through the network. This dissertation tests this idea by combining phase-resolved behavioral analysis with transcranial alternating current stimulation to causally probe whether beta phase is functionally relevant for motor inhibition.\n\nWhen beta oscillations become pathological, the inhibitory system malfunctions by locking behavior into a persistent brake state. Parkinson\u2019s disease provides a clear clinical example of this failure mode: exaggerated beta synchronization in cortico-basal ganglia loops is linked to bradykinesia and rigidity. Treatments that reduce this pathological beta activity, such as dopaminergic medication and deep brain stimulation (DBS), often relieve symptoms. At the same time, both approaches have obvious downsides. Medication can bring unwanted side effects, such as emotional changes, and lose effectiveness for some patients over time, while DBS, although effective, is highly invasive and requires surgery.\n\nTranscranial alternating current stimulation (tACS), in contrast, is a noninvasive brain stimulation technology delivering weak oscillating current through scalp electrodes that can bias membrane potentials and influence spike timing, allowing it to interact with ongoing cortical rhythms. A limitation arises from the nature of tACS entrainment, meaning that with long stimulation, it can reinforce rhythms rather than interrupt them. In Parkinson\u2019s disease, where the goal would be to relieve excessive beta synchrony, entraining the rhythm could be the opposite of what is needed. This motivates a different strategy: neurostimulation that adapts to the brain in real time, timing anti-phase perturbations to the instantaneous beta rhythms to cancel excessive beta oscillations. This idea sets up the second part of the dissertation, which develops and tests a closed-loop, phase-adaptive tACS system that tracks ongoing rhythms and delivers stimulation dynamically to reshape neural synchronization and motor inhibition.\n\nChapter 2\nChapter 2 provides the first causal probe of whether inhibitory efficacy depends on when, within the beta cycle, a stop signal is presented. We applied 20 Hz tACS over the pre-supplementary motor area (preSMA) to entrain endogenous beta rhythms, creating a predictable temporal structure. Stop signals were then presented at specific, equidistant phases of this entrained cycle (e.g., peak, trough, rising flank, falling flank).\n\nConsistent with the \u201dCommunication through Coherence\u201d hypothesis, the results revealed that inhibitory performance is not static but fluctuates sinusoidally. Participants were significantly faster and more successful at inhibiting their movements when the stop signal occurred at the trough of the entrained beta oscillation. Conversely, performance degraded when the signal arrived at the peak. This provides the causal evidence that the efficacy of a \u201dstop\u201d command depends on the timing of its arrival relative to the brain\u2019s excitability cycle in the beta band. Importantly, the magnitude of this phase dependence is strongest when stimulation is well matched to each participant\u2019s individual beta frequency, further supporting the conclusion that the phase of beta oscillations is causally involved in successful motor inhibition.\n\nChapter 3\nHaving established that a \u201dpreferred phase\u201d for inhibition exists, Chapter 3 explored the dynamic nature of this gating mechanism. In biological systems, such as the rodent hippocampus during navigation, neural firing often shifts systematically relative to the oscillatory cycle\u2014a phenomenon known as phase precession.\n\nWe questioned whether similar dynamics exist in human cognitive control, particularly when the system is under pressure. By analyzing the single-trial relationship between the beta phase and behavioral outcomes, we discovered a dissociation between successful and failed inhibition. During successful stops, the optimal phase remained stable. However, during failed stop attempts, the preferred phase exhibited a precession. Interestingly, by applying a 20 Hz tACS, the preferred phase of failed-stop shifted continuously across the cycle, while it stays stable for the successful-stop trials.\n\nThe impact of this result is twofold. First, it suggests that the inhibitory network does not operate with a single static optimal phase but can exert a phase precession in a state dependent manner. During an error-prone stage, the neural network attempts to adapt by sliding its temporal window of excitability. Second, it supports the idea that rhythmic stimulation can participate in driving these systematic dynamic shifts and reshape temporal coding. In a broader interpretation, repeatedly biasing the system toward specific phase states could support structured experience gain, where temporally favorable network configurations are reinforced through repeated pairing with inhibitory demands.\n\nChapter 4\nTransitioning to the second motivation of this dissertation, the development of therapeutic interventions for pathological synchrony, Chapter 4 implemented a closed-loop strategy. To test whether we could non-invasively modulate the \u201dbraking\u201d mechanism, we developed a real-time system that traces the ongoing cortical beta phase by electroencephalography (EEG), triggering tACS with precise timing. We tested in-phase stimulation (aimed at enhancing the rhythm) against anti-phase stimulation (aimed at cancelling the rhythm via destructive interference).\n\nOur results revealed that anti-phase stimulation successfully suppressed beta synchronization and, critically, impaired behavioral inhibition (slowing down the stopping process). In contrast, in-phase stimulation stabilized motor outputs. This chapter provides the strongest evidence to date that we can bidirectionally modulate human inhibitory executive control by targeting endogenous oscillatory beta phase. This strategy offers a mechanistic blueprint for noninvasively treating conditions characterized by excessive beta, such as Parkinson\u2019s disease.\n\nChapter 5\nChapter 5 addressed a crucial boundary condition for the phase-dependent closed-loop tACS: the duration of stimulation. As noted, prolonged open-loop stimulation risks entraining the very rhythm that it seeks to disrupt. Here, we systematically varied the duration of stimulation trains while measuring cortico-muscular coherence (CMC) over the primary motor cortex.\n\nWe found that brief pulses (1\u20132 seconds) of anti-phase stimulation were significantly more effective at suppressing neural synchrony than longer durations. When anti-phase stimulation was applied for 5 seconds, the suppressive effect diminished, suggesting that entrainment eventually overrides the phase cancellation. This finding establishes the duration as a vital parameter for clinical device design to effectively desynchronize a pathological network.\n\nChapter 6\nThe transition from theoretical possibility to experimental reality requires overcoming substantial technical hurdles. Chapter 6 serves as a methodological guideline, detailing the engineering principles required for a phase-dependent closed-loop tACS system. The chapter lays out the sources of delay and variability across the full pipeline, including signal acquisition, causal filtering, computation, and stimulator onset. In this work, we also review concrete approaches for real-time phase estimation and prediction. In doing so, Chapter 6 ensures that the experimental results of this dissertation are robust and replicable, laying the groundwork for the next generation of adaptive neuromodulation devices.\n\nDiscussion and conclusion\nAcross the dissertation, the findings converge on a coherent account of how beta phase contributes to inhibitory executive control. First, inhibitory efficacy varies across the beta cycle, consistent with the communication through coherence theory in which control signals are more likely to propagate effectively through fronto-basal ganglia circuitry at specific phases. Second, under error-prone conditions, rhythmic stimulation can help drive the optimal phase advancing across the beta circles, pointing to a mechanism through which repeated phase biasing could support sequential learning and experience-dependent tuning. Third, closed-loop tACS can be precisely timed to reinforce or disrupt beta synchrony by tracking its ongoing phase, enabling bidirectional modulation of both, neural dynamics and inhibition performances. Fourth, the impact of disruption from anti-phase tACS is bounded by practical constraints, including stimulation duration. Finally, phase-dependent closed-loop tACS requires rigorous engineering and explicit validation that the intended phase is precisely delivered.\n\nIn sum, the dissertation provides mechanistic and technical evidence that phase-specific closed-loop tACS can serve both as a tool for causal inference in experimental brain research and as a route toward non-invasive precision neurostimulation intervention. This advances the translational promise of tACS by outlining a path toward clinically credible neuromodulation that is personalized, non-invasive, and adaptive to the patient\u2019s neural state, with particular relevance for disorders such as Parkinson\u2019s disease.","auteur":"Zhou Fang","auteur_slug":"zhou-fang","publicatiedatum":"29 juni 2026","taal":"EN","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/zhoufang?iframe=true","url_download_pdf":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/download\/034c1a84-6100-41fd-af4c-0ff0593767b6\/optimized","url_epub":"","ordernummer":"19137","isbn":"978-94-6534-493-5","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Universiteit Maastricht","afbeeldingen":15955,"naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Universiteit Maastricht","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/15953","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=15953"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/15953\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":15956,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/15953\/revisions\/15956"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/15954"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=15953"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=15953"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}