{"id":15761,"date":"2026-06-02T10:57:49","date_gmt":"2026-06-02T10:57:49","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/merijn-rijk\/"},"modified":"2026-06-02T10:57:56","modified_gmt":"2026-06-02T10:57:56","slug":"merijn-rijk","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/merijn-rijk\/","title":{"rendered":"Merijn Rijk"},"content":{"rendered":"","protected":true},"excerpt":{"rendered":"","protected":true},"author":7,"featured_media":15762,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-15761","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","post-password-required","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"naam_van_het_proefschift":"Improving the prognostication of lower respiratory tract infections in general practice","samenvatting":"De aanleiding voor dit proefschrift\nNaar schatting bezoekt drie procent van de volwassenen jaarlijks de huisarts met klachten van een acute lage luchtweginfectie. Ongecompliceerde lage luchtweginfecties hebben over het algemeen een gunstig beloop, zeker bij afwezigheid van zogenoemde \u2018risicofactoren\u2019 voor een ernstig beloop. Complicaties, zoals ziekenhuisopname of zelfs overlijden, komen echter wel degelijk voor, met name bij pati\u00ebnten met ernstigere lage luchtweginfecties zoals een longontsteking. Een voorspelmodel dat pati\u00ebnten kan herkennen die, in het geval van een lage luchtweginfectie, een verhoogd risico hebben op zulke complicaties kan huisartsen ondersteunen bij hun klinische besluitvorming. Een dergelijk model is momenteel echter niet beschikbaar.\n\nComplicaties ten gevolge van acute lage luchtweginfecties zijn breder dan enkel ziekenhuisopname of overlijden. Er is toenemend wetenschappelijk bewijs dat lage luchtweginfecties acute hart- en vaatziekten zoals een hartaanval, beroerte, trombose en boezemfibrilleren kunnen uitlokken. Hoewel uit eerder onderzoek blijkt dat het risico op dergelijke acute hart- en vaatziekten tijdens of kort na een lage luchtweginfectie tot vijfmaal hoger is, zijn er tot op heden geen absolute kansen op deze complicaties beschreven. Daarmee blijft de exacte omvang van het aantal acute hart- en vaatziekten gerelateerd aan lage luchtweginfecties in de populatie, en daarmee de extra ziektelast, onbekend.\n\nDe focus van dit proefschrift ligt op het verbeteren van de inschatting van het ziektebeloop \u2013 ofwel de prognose \u2013 van volwassenen die hun huisarts bezoeken met klachten van een acute lage luchtweginfectie. We richtten ons hierbij op een breed scala aan relevante uitkomsten, vari\u00ebrend van complicaties zoals ziekenhuisopname en overlijden tot acute hart- en vaatziekten. In de verschillende hoofdstukken van dit proefschrift werd gebruik gemaakt van onderzoeksgegevens verzameld uit elektronisch pati\u00ebntendossiers \u00e9n moderne onderzoeksmethoden op het gebied van zowel prognostisch als etiologisch (oorzaak-gevolg) onderzoek. Daarnaast werd met behulp van technieken op het gebied van \u2018natuurlijke taalverwerking\u2019, onderzocht of ongestructureerde informatie zoals door de huisarts in het elektronische pati\u00ebntendossiers genoteerd, bijdraagt aan het beter voorspellen van de prognose van pati\u00ebnten met een lage luchtweginfectie.\n\nBevindingen op basis van dit proefschrift\nIn Hoofdstuk 2 worden de bevindingen van een systematisch literatuuronderzoek naar bestaande prognostische factoren en voorspelmodellen voor ziekenhuisopname en overlijden binnen 90 dagen na diagnose van een lage luchtweginfectie bij volwassenen in de huisartspraktijk beschreven. De volgende prognostische factoren bleken relevant: hogere leeftijd, geslacht, roken, een voorgeschiedenis met suikerziekte, beroerte, kanker of hartfalen, recente ziekenhuisopname, griepvaccinatiestatus, gebruik van systemische glucocorticostero\u00efden, recent antibioticagebruik, een ademhalingsfrequentie van \u226525 per minuut en een klinische diagnose van een longontsteking. Deze factoren kunnen overwogen worden bij het ontwikkelen van een nieuw voorspelmodel of het verbeteren van een bestaand voorspelmodel. Bestaande voorspelmodellen zijn in hun huidige vorm niet geschikt voor gebruik in de dagelijkse huisartspraktijk vanwege de beperkte onderzoekskwaliteit en onvolledige beoordeling van modelprestatie.\n\nHoofdstuk 3 beschrijft de rationale voor en onderzoeksopzet van de ontwikkeling en externe validatie van twee voorspelmodellen op basis van gegevens verzameld uit het elektronisch pati\u00ebntendossier. Deze modellen richten zich op het voorspellen het individuele risico op (1) ziekenhuisopname of overlijden, ongeacht oorzaak, binnen 30 dagen en (2) acute hart- en vaatziekten binnen 90 dagen na diagnose van een lage luchtweginfectie in de huisartspraktijk. Voor het eerste model is deze vooraf uitgewerkte onderzoeksopzet ook gevolgd. De bevindingen hiervan worden beschreven in Hoofdstuk 5. Het lage percentage pati\u00ebnten met een acute hart- en vaatziekte binnen 90 dagen na een lage luchtweginfectie belemmerde echter de ontwikkeling van een tweede klinisch relevant voorspelmodel. In plaats van het ontwikkelen van een tweede voorspelmodel, werd een etiologisch onderzoek uitgevoerd waarin het extra aantal acute hart- en vaatziekten ten gevolge van lage luchtweginfecties binnen onze onderzoekspopulatie werd geschat. De resultaten hiervan worden beschreven in Hoofdstuk 8.\n\nIn Hoofstuk 4 wordt de volledigheid van rapportage van klachten, bevindingen van het lichamelijk onderzoek en metingen zoals genoteerd door huisartsen in het elektronisch pati\u00ebntendossier van volwassenen met een lage luchtweginfectie onderzocht, om zo inzicht te krijgen in de bruikbaarheid van deze gegevens bij het ontwikkelen van een voorspelmodel. In een aanzienlijk deel van de pati\u00ebnten bleken deze potentieel relevante voorspellers niet gerapporteerd te worden. Daarnaast is de rapportage van deze gegevens waarschijnlijk selectief: abnormale waarden worden relatief vaak gerapporteerd. Dit onderschrijft de uitdagingen die gepaard gaan met het gebruik van gegevens over klachten, lichamelijk onderzoek en metingen zoals genoteerd door huisartsen in het elektronisch pati\u00ebntendossier bij het ontwikkelen van een voorspelmodel. Het is raadzaam om, voorafgaand aan het gebruik van dergelijke gegevens, de rapportage ervan goed te onderzoeken en technieken om met ontbrekende gegevens om te gaan hierop af te stemmen.\n\nHoofdstuk 5 beschrijft de stapsgewijze ontwikkeling en externe validatie van een voorspelmodel om het individuele risico op ziekenhuisopname of overlijden, ongeacht de onderliggende oorzaak, binnen 30 dagen na diagnose van een lage luchtweginfectie bij volwassenen \u226540 jaar in de huisartspraktijk te voorspellen. Voorspellers in dit model zijn gebaseerd op gecodeerde gegevens uit het elektronisch pati\u00ebntendossier en bestaan uit demografische gegevens (leeftijd en geslacht), cardiometabole ziekten (voorgeschiedenis van suikerziekte, hartfalen, hartaanval, beroerte, TIA, longembolie, trombosebeen, boezemfibrilleren of perifeer vaatlijden), overige medische voorgeschiedenis (eerdere longontsteking, kanker die niet is ontstaan in de huid, chronische obstructieve longziekte, astma, dementie, recente ziekenhuisopname en griepvaccinatiestatus), medicatiegebruik (recent antibioticagebruik, afweeronderdrukkende medicatie, inhalatiemedicatie en antidepressiva) en een klinische diagnose van een longontsteking (versus bronchitis) door de huisarts. Het voorspelmodel werd ontwikkeld bij pati\u00ebnten die zich met een lage luchtweginfectie presenteerden bij de huisarts uit de regio Utrecht v\u00f3\u00f3r de COVID-19 pandemie (2016 \u2013 2019, uitkomstpercentage: 7,8%) en werd vervolgens extern gevalideerd onder vergelijkbare pati\u00ebnten uit de regio Amsterdam n\u00e1 de COVID-19 pandemie (2022 \u2013 2023, uitkomstpercentage: 11,4%). Deze externe validatie resulteerde in een onderscheidend vermogen, ofwel c-statistiek, van 0,71 (95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 0,69 \u2013 0,73) met overwegend goed gekalibreerde en dus nauwkeurige voorspellingen (\u2018intercept\u2019 0.28 (95% CI 0,20 \u2013 0,36) en \u2018slope\u2019 0,95 (95% BI 0,85 \u2013 1,05)). De door het model voorspelde kansen liggen tussen 1,5% en 51,3% (mediaan 6,9%). De toegevoegde voorspellende waarde van cardiometabole ziekte naast leeftijd en geslacht bleek laag (Dc-statistiek +0,02). Het ontwikkelde voorspelmodel, gebaseerd op gecodeerde gegevens uit het elektronisch pati\u00ebntendossier, lijkt veelbelovend ter ondersteuning van huisartsen bij het inschatten van de prognose van pati\u00ebnten met een lage luchtweginfectie. Voordat het model gebruikt kan worden in de dagelijkse huisartspraktijk zal verder onderzoek moeten uitwijzen of \u2013 en hoe \u2013 het model uitkomsten van pati\u00ebnten ook daadwerkelijk verbetert.\n\nIn Hoofdstuk 6 wordt beschreven hoe twee Nederlandse taalmodellen (MedRoBERTa.nl en RobBERT) zijn aangepast en vervolgens getest om informatie over klachten en bevindingen van het lichamelijk onderzoek \u2013 ge\u00efdentificeerd als potentieel belangrijke voorspellers in Hoofdstuk 2 \u2013 met behulp van natuurlijke taalverwerking automatisch uit het elektronisch pati\u00ebntendossier van pati\u00ebnten met een lage luchtweginfectie in de huisartspraktijk te krijgen. De modellen presteerden goed wanneer ze gebruikt werden voor directe classificatie \u2013 waarbij klachten en bevindingen werden aangemerkt als aanwezig, afwezig of niet gerapporteerd \u2013 met een respectievelijke gemiddelde F1-score van 0,74 (reikwijdte 0,56 \u2013 0,87) en 0,69 (reikwijdte 0,46 \u2013 0,86). Als trainingsmateriaal werden 1600 handmatig gescoorde consulten gebruikt. Modelprestatie bleek te vari\u00ebren tussen de verschillende klachten en bevindingen en was afhankelijk van de mate waarin deze gerapporteerd werden en de verdeling over de verschillende classificatiegroepen. Desondanks laten deze resultaten zien dat taalmodellen bruikbaar zijn om automatisch informatie over klachten en bevindingen van het lichamelijk onderzoek uit Nederlandse elektronische pati\u00ebntdossiers te verkrijgen.\n\nIn Hoofdstuk 7 wordt onderzocht in hoeverre door de huisarts genoteerde klachten en bevindingen van het lichamelijk onderzoek toegevoegde voorspellende waarde hebben bovenop gecodeerde gegevens uit het elektronisch pati\u00ebntendossier door deze toe te voegen aan het voorspelmodel zoals beschreven in Hoofdstuk 5. De door de huisarts genoteerde klachten en bevindingen werden met behulp van natuurlijke taalverwerking door \u00e9\u00e9n van de taalmodellen uit Hoofstuk 6 (MedRoBERTa.nl) automatisch uit het elektronisch pati\u00ebntendossier verkregen. Hoewel deze klachten en bevindingen, wanneer toegevoegd aan een basismodel met enkel leeftijd en geslacht, voorspellende waarde lieten zien, bleken deze, wanneer toegevoegd aan het model met gecodeerde gegevens uit het elektronisch pati\u00ebntendossier, niet te leiden tot betere voorspellingen van ziekenhuisopname of overlijden binnen 30 dagen na diagnose van een lage luchtweginfectie in de huisartspraktijk (Dc-statistiek +0,02 met vergelijkbaar nauwkeurige voorspellingen). De winst in termen van terecht en onterecht ge\u00efdentificeerde hoog-risicopati\u00ebnten door het toevoegen van klachten en bevindingen bleek daarnaast, op basis van analyse van de besliscurve, beperkt ten opzichte van het model met enkel gecodeerde gegevens. Deze resultaten suggereren dat het meewegen van door de huisarts genoteerde klachten en bevindingen van het lichamelijk onderzoek, die door middel van natuurlijke taalverwerking automatisch werden verkregen uit het elektronisch pati\u00ebntendossier, niet leidt tot betere voorspellingen bij pati\u00ebnten met een lage luchtweginfectie, onder de voorwaarde dat huisartsen alle relevante gecodeerde gegevens uit het elektronisch pati\u00ebntendossier goed in weten te zetten.\n\nHoofstuk 8 richt zich op het verhoogde risico op acute hart- en vaatziekten tijdens en kort na diagnose van een lage luchtweginfectie. Met een zogenoemde \u2018self-controlled case-series\u2019 analyse onder volwassenen in de huisartspraktijk werd het extra aantal acute hart- en vaatziekten gerelateerd aan lage luchtweginfecties geschat, om zo de hieruit voortvloeiende extra ziektelast in de populatie in kaart te brengen. Een breed scala aan acute hart- en vaatziekten werd meegenomen in de analysen: ernstige cardiovasculaire en cerebrovasculaire aandoeningen (hartaanval, beroerte en TIA), veneuze trombose (longembolie en trombosebeen) en nieuw ontstaan boezemfibrilleren. Het risico op deze acute hart- en vaatziekten bleek met name verhoogd gedurende de eerste week na diagnose van een lage luchtweginfectie. Het aantal nieuwe acute hart- en vaatziekten binnen 90 dagen per 1000 volwassenen met een lage luchtweginfectie bleek 1.3 (95% BI 1.0 \u2013 1.8) voor ernstige cardiovasculaire en cerebrovasculaire aandoeningen, 6.8 (95% BI 4.4 \u2013 10.4) voor veneuze trombose en 2.9 (95% BI 2.3 \u2013 3.7) voor nieuw ontstaan boezemfibrilleren. Dit resulteert in, naar schatting, vijf tot negen extra acute hart- en vaatziekten per 1000 pati\u00ebnten met een lage luchtweginfectie die toe te schrijven zijn aan de lage luchtweginfectie. Het risico op ernstige cardiovasculaire en cerebrovasculaire aandoeningen en nieuw ontstaan boezemfibrilleren steeg met de leeftijd en was met name hoog bij pati\u00ebnten met een voorgeschiedenis van hartfalen, suikerziekte of een hoge bloeddruk. Het risico op veneuze trombose was daarentegen groter onder jongere pati\u00ebnten. Omdat lage luchtweginfecties, zeker in de winterperiode, vaak voorkomen, onderschrijven onze resultaten het belang van het ontwikkelen van gerichte preventieve (be)handelingen en publiekelijke voorlichtingscampagnes om vaccinatiegraad van vaccinaties tegen belangrijke verwekkers van luchtweginfecties te bevorderen. Daarnaast geven onze bevindingen aanleiding tot extra bewustzijn onder huisartsen van het verhoogde risico op acute hart- en vaatziekten tijdens en kort na een lage luchtweginfectie.\n\nDiscussie en implicaties van dit proefschrift\nIn de algemene discussie (Hoofdstuk 9) schets ik de implicaties van dit proefschrift voor de zorg in de huisartspraktijk. Zo bespreek ik hoe het voorspelmodel uit Hoofdstuk 5, gebaseerd op gecodeerde gegevens uit het elektronisch pati\u00ebntendossier, gebruikt kan worden om pati\u00ebnten met een lage luchtweginfectie en een verhoogd risico op ziekenhuisopname of overlijden te herkennen en vervolgens nauwkeuriger te monitoren. Daarnaast bespreek ik veelvoorkomende uitdagingen en valkuilen bij het implementeren van voorspelmodellen in de dagelijkse praktijk aan de hand van voorbeelden uit de literatuur, en concludeer hierbij dat goed ontwikkelde voorspelmodellen geen garantie bieden voor succesvolle implementatie. Om de kans hierop te vergroten is het daarom belangrijk om, naast te evalueren of \u2013 en hoe \u2013 gebruik van het door ons ontwikkelde voorspelmodel leidt tot verbetering van pati\u00ebntuitkomsten, samen met huisartsen en pati\u00ebnten na te denken over relevante risicocategorie\u00ebn en bijbehorende (behandel)adviezen. Vervolgens richt ik me op het verhoogde risico op verschillende acute hart- en vaatziekten tijdens en kort na een lage luchtweginfectie en vergelijk deze met traditionele risicofactoren voor hart- en vaatziekten. Hieruit concludeer ik dat de risico\u2019s zoals beschreven in Hoofdstuk 8 op zijn minst aanleiding geven tot extra bewustzijn onder huisartsen en andere zorgverleners van het \u2013 momenteel nog onderbelichte \u2013 verhoogde risico op acute hart- en vaatziekten tijdens en kort na een lage luchtweginfectie. Daarbij bespreek ik mogelijke strategie\u00ebn gericht op het tijdig herkennen of voork\u00f3men van acute hart- en vaatziekten bij pati\u00ebnten met een lage luchtweginfectie, waaronder intensieve monitoring en kortdurende preventieve behandeling met bijvoorbeeld bloedverdunners. Wederom benadruk ik hierbij dat het belangrijk is om tijdens het uitwerken van deze strategie\u00ebn actief met huisartsen en pati\u00ebnten samen te werken. Dit vergroot de kansen op haalbare en praktisch goed toepasbare behandelstrategie\u00ebn die aansluiten bij het perspectief en de behoeften van zowel huisarts als pati\u00ebnt, te meer omdat de voor- en nadelen van nieuwe behandelingen zoals bloedverdunning goed afgewogen moeten worden. Tenslotte bespreek ik, aan de hand van een te ontwikkelen gerichte screeningsmethode om nieuw ontstaan boezemfibrilleren na een lage luchtweginfectie te herkennen, de klinische vraagstukken en mogelijke persoonlijke en maatschappelijke nadelige effecten van zulke strategie\u00ebn. Deze dienen, samen met de mogelijke winst die deze strategie\u00ebn kunnen opleveren, zorgvuldig afgewogen te worden. Ik benadruk hierbij, zeker in het geval van screening op nieuw ontstaan boezemfibrilleren, dat deze strategie\u00ebn zich moeten richten op pati\u00ebnten met een lage luchtweginfectie die het hoogste risico op klinisch relevant boezemfibrilleren hebben om zo de kansen op ongewenste overdiagnose en overbehandeling te minimaliseren, zeker in de context van het fenomeen \u2018diagnose-expansie\u2019 zoals beschreven in een rapport van de Raad voor Volksgezondheid en Samenleving in 2025. Samengevat dienen voor- en nadelen van nieuwe behandelstrategie\u00ebn, gericht op het tijdig herkennen of voork\u00f3men van acute hart- en vaatziekten tijdens of kort na een lage luchtweginfectie, zorgvuldig afgewogen te worden om ons, als medici en onderzoekers, zo aan het principe \u2018ten eerste, niet schaden\u2019 te houden, zowel vanuit individueel pati\u00ebntperspectief als voor de maatschappij als geheel.","summary":"The rationale behind this thesis\nLower respiratory tract infections (LRTI) are among the most common infections encountered in general practice with around three percent of adults consulting their general practitioner (GP) with an LRTI annually. Uncomplicated LRTIs generally run a favourable course in the absence of \u2018risk factors\u2019 for a complicated trajectory. Nevertheless, adverse outcomes, such as hospitalisation or mortality, do occur \u2013 especially in patients with more severe LRTI such as community-acquired pneumonia (CAP). A prediction model to aid GPs in identifying LRTI patients at highest risk of adverse outcomes could improve clinical decision-making but is currently lacking in everyday practice.\n\nComplications from LRTIs reach beyond a complicated disease trajectory in terms of hospitalisation or mortality. Evidence consistently indicates that LRTIs can trigger acute cardiovascular events, such as myocardial infarction (MI), stroke, venous thromboembolism (VTE), and atrial fibrillation (AF). Although previous studies found that LRTIs increase the risk of cardiovascular events up to five-fold, none reported estimates of absolute risk. This leaves the population impact of cardiovascular risk associated with LRTIs unknown.\n\nThroughout this thesis, we focussed on improving the prognostication of patients presenting to general practice with LRTI. While doing so, we considered a broad range of relevant outcomes, ranging from adverse outcomes such as hospitalisation and mortality to acute cardiovascular events. In the various chapters of this thesis, we applied state-of-the-art prognostic and etiologic research methods to electronic health records (EHR) data. In addition, we evaluated whether data derived from EHR unstructured clinical notes by natural language processing (NLP) improved prognostication of LRTI patients in general practice.\n\nFindings of this thesis\nChapter 2 reports the findings of a systematic literature review to identify and synthesise the available evidence base on relevant existing prognostic factors and prediction models for all-cause hospitalisation and mortality within 90 days for adults with a GP-diagnosed LRTI. Increasing age, sex, current smoking, a history of diabetes, stroke, cancer, or heart failure, previous hospitalisation, influenza vaccination status, current use of systemic corticosteroids, recent antibiotic use, respiratory rate \u226525\/minute, and a clinical diagnosis of pneumonia were identified as promising prognostic factors to be considered when developing or updating a prediction model. Currently available prediction models were considered not suitable for implementation in everyday clinical practice due to high risk of bias and incomplete assessment of model performance.\n\nChapter 3 describes the rationale for, and design of the development and external validation of two EHR-based prediction models that predict individual risk of (1) 30-day all-cause hospitalisation or mortality and (2) 90-day cardiovascular events in patients presenting to the GP with LRTI. For the first model, the prespecified design was followed with the findings reported in Chapter 5. The observed low event rate of cardiovascular events following LRTI (as reported in Chapter 8) precluded development of a clinically meaningful model. As an alternative to the intended prediction model development study, an etiologic study design was used to quantify the excess cardiovascular risk attributable to LRTI with the findings reported in Chapter 8.\n\nIn Chapter 4, recording patterns of signs, symptoms, and vital sign measurements in EHR clinical notes of patients presenting to the GP with an LRTI are evaluated to inform future prediction modelling studies. For these potentially relevant predictors, a substantial amount of nonrecorded values were noted, and when recorded, this was likely selective with abnormal findings more likely to be recorded. This underlines the challenges of using unstructured EHR data in prediction research and implies that, prior to including signs, symptoms, and vital sign measurements from clinical notes, recording patterns of such unstructured data should be carefully assessed to tailor missing data handling techniques.\n\nChapter 5 reports the stepwise development and external validation of a model predicting individual risk of 30-day all-cause hospitalisation or mortality in adults aged \u226540 years presenting to the GP with an LRTI. Predictors of the \u2018final\u2019 model, based on structured EHR data, include demographics (age and sex), cardiometabolic diseases (history of diabetes, heart failure, ischaemic heart disease, stroke, transient ischaemic attack (TIA) pulmonary embolism (PE), deep venous thrombosis (DVT), atrial fibrillation (AF), and peripheral artery disease), other medical history (history of pneumonia, non-dermatological malignancies, chronic obstructive pulmonary disease, asthma, dementia, hospitalisation in previous year, and influenza vaccination in previous year year), current medication use (antibiotic prescription in previous month, immunosuppressants, inhalation medication, and antidepressants), and a clinical diagnosis of pneumonia. The model was developed in a pre-COVID-19 pandemic cohort (2016\u20132019, outcome rate: 7.8%) from the region of Utrecht, the Netherlands, and was externally validated in a post-COVID-19 pandemic cohort (2022\u20132023, outcome rate: 11.4%) from the region of Amsterdam, the Netherlands. External validation yielded a c-statistic of 0.71 (95% confidence interval (CI) 0.69 \u2013 0.73), a calibration intercept of 0.28 (95% CI 0.20 \u2013 0.36), and a calibration slope of 0.95 (95% CI 0.85 \u2013 1.05), with predicted risks ranging from 1.5% to 51.3% (median 6.9%). In addition, the incremental predictive value of cardiometabolic diseases beyond age and sex was found to be low (Dc-statistic +0.02). The \u2018final\u2019 structured EHR data-based model holds promise to aid GPs in identifying LRTI patients at highest risk of 30-day hospitalisation or mortality. However, before adoption in everyday general practice, future research should assess the model\u2019s impact on individual patient outcomes.\n\nChapter 6 reports the fine-tuning and evaluation of the performance of two Dutch large language models (LLM) (MedRoBERTa.nl and RobBERT) for extraction of candidate predictor information on signs and symptoms \u2013 identified as promising in Chapter 2 \u2013 from EHR clinical notes of patients presenting to the GP with LRTI. These models demonstrated good performance when implemented as direct classifier \u2013 labelling signs and symptoms as either present, absent, or not reported \u2013 with an average F1-score of 0.74 (range 0.56 \u2013 0.87) and 0.69 (range 0.46 \u2013 0.86) using 1,600 manually annotated training samples, respectively. Model performance varied substantially across signs and symptoms, with performance decreasing with increasing missingness and class-imbalance. Nevertheless, these findings support the feasibility of using LLMs for automated extraction of signs and symptoms captured in Dutch EHR clinical notes.\n\nIn Chapter 7, the incremental predictive value of signs and symptoms beyond structured EHR data is evaluated by adding these as candidate predictors to the models presented in Chapter 5. These signs and symptoms were derived from unstructured EHR clinical notes by NLP using the LLM (MedRoBERTa.nl) that was fine-tuned as reported in Chapter 6. Although signs and symptoms derived from unstructured EHR clinical notes improved model performance beyond age and sex, their incremental value beyond structured EHR-based predictors for prediction of 30-day all-cause hospitalisation or mortality was limited (Dc-statistic +0.02, without substantial improvement of model calibration). In addition, decision curve analysis revealed limited net benefit of adding the NLP-derived predictors when compared to the model including structured EHR data only. This implies that signs and symptoms derived from unstructured EHR clinical notes do not add substantial predictive information in LRTI patients, provided that GPs adequately incorporate all relevant structured information available from patients\u2019 EHR.\n\nChapter 8 focusses on the temporary increased risk of acute cardiovascular events following an LRTI. In a population-based nested self-controlled case-series, the absolute excess cardiovascular risk associated with LRTI in adults presenting to the GP with LRTI was estimated for a broad range of cardiovascular events to quantify the population impact of LRTIs on cardiovascular events. The risk of major adverse cardiac and cerebrovascular events (a composite of MI, stroke, and TIA), venous thromboembolism (VTE, including PE and DVT) and new-onset AF (nAF) was particularly increased during the first week following LRTI diagnosis. Incidence rate ratios of these cardiovascular events within 90 days following LRTI diagnosis were 1.3 (95% CI 1.0 \u2013 1.8), 6.8 (95% CI 4.4 \u2013 10.4), and 2.9 (95% CI 2.3 \u2013 3.7) per 1,000 LRTI patients, respectively. This culminates in approximately five to nine excess cardiovascular events attributable to LRTI per 1,000 LRTI patients. Incidence of major adverse cardiac and cerebrovascular events and nAF within 90 days following LRTI diagnosis increased with age and was particularly high in patients with a history of heart failure, diabetes or hypertension, whereas incidence of VTE was most pronounced among younger patients. Given the large number of LRTI patients during seasonal outbreaks, this implies a need for targeted preventative interventions and patient-focussed campaigns to increase seasonal vaccine uptake and awareness of LRTI as trigger for cardiovascular events.\n\nDiscussion of this thesis\nIn the general discussion of this thesis (Chapter 9), I reflect upon the thesis\u2019 implications in the context of the GP\u2019s consultation room. I discuss how the \u2018final\u2019 model reported in Chapter 5 based on structured EHR data may be used to guide close monitoring strategies in LRTI patients in general practice while reflecting upon common challenges and pitfalls of implementing prediction models in clinical practice. I argue that well-developed prediction models do not necessarily lead to successful implementation. Therefore, apart from assessment of the model\u2019s impact on individual patient outcomes, GPs and other relevant stakeholders should inform clinically relevant risk thresholds and downstream intervention strategies to ensure successful adoption. Subsequently, I focus on the increased cardiovascular risk attributable to LRTIs and place these risk estimates in the context of traditional cardiovascular risk factors. This illustrates that the risks reported in Chapter 8 warrant, at a minimum, increased awareness among clinicians that LRTIs are an undervalued risk factor for acute cardiovascular events. In addition, I propose potential risk mitigating strategies aimed at early detection and prevention of cardiovascular events, including close monitoring strategies and short-course preventative treatment regimens. I emphasize that input from both patients and GPs on appropriate risk thresholds and acceptability and usability of potentially effective interventions are pivotal for the development and refinement of future risk mitigation strategies. Finally, using an illustrative example of a targeted case-finding strategy for nAF in LRTI patients, I discuss the clinical uncertainties and potential individual and societal adverse effects that should be explored and weighed against potential benefits while developing new cardiovascular risk mitigating interventions for LRTI patients in general practice. I argue that, especially in the case of nAF, targeted case-finding strategies should be tailored to a subgroup of LRTI patients at highest risk of clinically relevant AF to reduce overdiagnosis and (subsequent) overtreatment. In general, when developing interventions to mitigate cardiovascular risk in patients with LRTI, I highlight the importance of carefully balancing benefits with potential risks and adverse effects to adhere to the \u201cfirst do no harm\u201d principle, both from the individual patient\u2019s perspective and for society as a whole.","auteur":"Merijn Rijk","auteur_slug":"merijn-rijk","publicatiedatum":"15 september 2026","taal":"EN","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/merijnrijk?iframe=true","url_download_pdf":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/download\/86aaa04f-bf7f-448d-93ee-c34f5218a319\/optimized","url_epub":"","ordernummer":"18917","isbn":"978-94-6534-395-2","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Universiteit Utrecht","afbeeldingen":15763,"naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Universiteit Utrecht","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/15761","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=15761"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/15761\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":15764,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/15761\/revisions\/15764"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/15762"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=15761"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=15761"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}