{"id":15725,"date":"2026-06-02T10:00:24","date_gmt":"2026-06-02T10:00:24","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/haojie-lu\/"},"modified":"2026-06-02T10:00:32","modified_gmt":"2026-06-02T10:00:32","slug":"haojie-lu","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/haojie-lu\/","title":{"rendered":"Haojie Lu"},"content":{"rendered":"","protected":true},"excerpt":{"rendered":"","protected":true},"author":7,"featured_media":15726,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-15725","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","post-password-required","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"naam_van_het_proefschift":"Omics Studies of Cardiometabolic and Skeletal Traits","samenvatting":"Osteoporose en kransslagaderverkalking (Engels: coronary artery calcification, CAC) komen vaak gelijktijdig voor in de vergrijzende populatie en dragen bij de impact van de ziekte en zorgen direct en indirect voor hoge kosten voor de maatschappij. Het ontrafelen van de biologische mechanismen en moleculaire determinanten die ten grondslag liggen aan deze aandoeningen is van groot belang voor het verbeteren van voorspellings-, preventie- en behandelstrategie\u00ebn. Dankzij geautomatiseerde onderzoekstechnologie kunnen we beter in kaart bengen hoe moleculaire processen in het lichaam ziekten laten ontstaan en erger maken. In Hoofdstuk 1 beschrijven we het primaire doel van dit proefschrift, namelijk het identificeren van verschillende moleculaire of omics-determinanten (op basis van de genen, eiwitten en metabolieten) van cardiometabole- en botkenmerken, en het onderzoeken van de potenti\u00eble verbanden tussen botmineraaldichtheid (BMD) en CAC.\n\nIn Hoofdstuk 2 hebben wij genoombreed associatieonderzoek (Engels: genome wide association study, GWAS) en meta-analyses toegepast om de genetische determinanten van skeletale kenmerken te onderzoeken, waaronder de met een botdichtheidsmeting (Engels: dual-energy X-ray absorptiometry, DXA) gemeten BMD op verschillende delen van het lichaam en een maat voor de kwaliteit van de botstructuur (Engels: trabecular bone score, TBS). In Hoofdstuk 2.1 identificeerden wij, door bijna 140.000 deelnemers uit 13 Europese cohorten te includeren, 195 genetische signalen (waarvan vier nieuw) geassocieerd met dijbeenhals (Engels: femoral neck, FN-) BMD en 227 signalen (waarvan \u00e9\u00e9n nieuw) geassocieerd met lumbale wervelkolom (Engels: lumbur spine, LS-) BMD, die respectievelijk 9,9% en 13,3% van de botdichtheid verklaren. Wij bevestigden het genetisch causale effect van BMD op botbreukrisico en toonden aan dat de polygenetische risicoscore (PRS) voor BMD de voorspellende prestaties van veelgebruikte fractuurrisicotools kan verbeteren, waaronder de Fracture Risk Assessment Tool (FRAX) en de Garvan Fracture Risk Calculator (Garvan FRC), als er geen BMD-metingen gedaan zijn. In Hoofdstuk 2.2 identificeerden wij, gebruikmakend van 44.767 deelnemers uit acht multi-etnische cohorten, 33 onafhankelijke genetische varianten geassocieerd met TBS, die 4,06% van de kwaliteit van de botstructuur verklaren. Gestratificeerde analyses naar geslacht suggereerden dat RAB11FIP3 een geslachtsspecifiek effect vertoont en uitsluitend bij mannen met TBS geassocieerd is. Mendeliaanse randomisatie (MR) is een onderzoeksmethode waarbij genetische verschillen tussen mensen worden gebruikt als een soort natuurlijke test om te onderzoeken of een factor echt een oorzaak is van een ziekte. In dit onderzoek werd gekeken naar gegevens uit verschillende groepen mensen en naar meerdere factoren tegelijk. Daaruit bleek bovendien aan dat invloed van TBS op botbreukrisico mogelijk losstaat van BMD. Ook liet deze studie zien dat genetische varianten die samenhangen met TBS meerdere effecten hebben (pleiotropie): ze be\u00efnvloeden niet alleen de mineraaldichtheid, maar ook de verdelingspatronen van mineralen in het trabeculaire bot. Daarnaast suggereren de resultaten uit deze studie dat TBS mogelijk gebruikt kan worden in de kliniek om botbreuken te voorspellen.\n\nIn Hoofdstuk 3 onderzochten wij hoe genen samenhangen met CAC. Hiervoor gebruikten we een GWAS met daarin bijna 35.000 deelnemers met diverse etnische achtergronden. Wij vonden elf plekken in het DNA die het risico op CAC be\u00efnvloeden, waarvan acht niet eerder ontdekt waren. Toen we keken naar waar deze varianten van het DNA voor codeerden zagen we dat ze samenhingen met plaquestabiliteit, waaronder regulatie van botmineralisatie, de vitamine D-receptor, riboflavinemetabolisme, fosfaatkatabolisme\/-homeostase en hormoonsecretie. Genetische correlatie en MR bevestigde de genetische relatie tussen coronaire hartziekte en CAC. Verdere ex vivo- en in vitro-experimenten valideerden de belangrijke rol van nieuwe CAC-genen (ENPP1, IGFBP3, ARID5B, ADK) bij het reguleren van verkalking van vasculaire gladde spiercellen. Uit de analyse bleek dat de genen die verband houden met CAC mogelijk interessant zijn als aangrijppunt voor nieuwe medicijnen in de klinische praktijk.\n\nHoofdstuk 4 breidde het omics-onderzoek uit naar eiwitten en metabieten om relevante biomarkers van slagaderverkalking en botkenmerken te identificeren. In Hoofdstuk 4.1 identificeerden wij vier plasma-eiwitmarkers (ANGPTL3, TNC, APOM, TNFRSF9) die significant geassocieerd waren met BMD op verschillende op verschillende plekken in het skelet binnen de Rotterdam Study (RS). Replicatieanalyses toonden aan dat hogere niveaus van ANGPTL3 consistent geassocieerd waren met lagere BMD en een verhoogd botbreukrisico, over verschillende eiwitkwantificatieplatforms heen, waaronder Olink (in UK Biobank) en SomaScan (in de Framingham Heart Study, Tr\u00f8ndelag Health Study en Cardiovascular Health Study). In de UK Biobank zagen we geen verband tussen botdichtheid en een erfelijke verandering waarbij het ANGPTL3\u2011gen niet goed werkt. MR-analyses suggereerden een genetisch oorzakelijk verband tussen ANGPTL3 en verlaagde FN-BMD en LS-BMD. Laboratoriumexperimenten toonden aan dat ANGPTL3 geen direct effect heeft ontwikkeling van botvormende cellen, vetcellen of botafbrekende cellen; het kan echter de vorming van botafbrekende cellen bevorderen, waarschijnlijk doordat vroege vetcellen die met ANGPTL3 zijn behandeld bepaalde stoffen afgeven die dit proces in gang zetten. In Hoofdstuk 4.2 identificeerden wij drie vetzuurratio-metabolieten (namelijk omega-6 vetzuren ten opzichte van totale vetzuren, meervoudig onverzadigde vetzuren ten opzichte van enkelvoudig onverzadigde vetzuren, en meervoudig onverzadigde vetzuren ten opzichte van totale vetzuren) die significant en oorzakelijk geassocieerd waren met een afname van CAC in de RS en de Leiden Longevity Study. Toen we apart naar mannen en vrouwen keken, zagen we dat hogere waarden van bepaalde ontstekingsgerelateerde eiwitten in het bloed (glycoprote\u00efne-acetyls) alleen bij mannen samenhingen met een toename van de kransslagaderverkalking.\n\nIn Hoofdstuk 5 onderzochten wij de relatie tussen botdichtheid op verschillende plaatsen in het lichaam en verkalking van de kransslagaders. We deden dit onderzoek in de Rotterdam Study en de Framingham Heart Study en maakte daarbij gebruik van zowel metingen van BMD en CAC als genetische benaderingen. Wij vonden geen bewijs voor dat gemeten BMD en CAC samenhingen. Ook de genetische analyses, die gebruik maakten van PRS of twee vormen van MR-analyses, vond geen verband. De resultaten uit deze studie suggereren dat eerder gerapporteerde epidemiologische associaties tussen BMD en CAC waarschijnlijk worden verklaard door andere factoren die zowel botdichtheid als vaatverkalking be\u00efnvloeden of veroorzaken, in plaats van een direct oorzakelijk verband.\n\nTen slotte bespraken wij in Hoofdstuk 6 de bevindingen van dit proefschrift en benadrukten wij de belangrijke rol van omics-onderzoek bij het ontrafelen van de moleculaire determinanten van cardiovasculaire en skeletale kenmerken. Daarnaast bespraken wij de huidige uitdagingen van elke omics-benadering en benadrukten wij de kracht en noodzaak van het integreren van verschillende omics-lagen om in toekomstig onderzoek een vollediger beeld te krijgen van complexe aandoeningen.","summary":"Osteoporosis and coronary artery calcification (CAC) frequently co-occur in the aging population, contributing to substantial health burdens and high socioeconomic costs. Elucidating the biological mechanisms and molecular determinants underlying these conditions is crucial for improving the prediction, prevention, and management strategies. Advances in high-throughput omics technologies have made it possible to explore the complex molecular landscapes that drive disease development and progression. As described in Chapter 1, the primary aim of this thesis is to identify different omics determinants (i.e., genomics, proteomics, and metabolomics) of cardiometabolic and skeletal traits, and to investigate the potential links between bone mineral density (BMD) and CAC.\n\nIn Chapter 2, we employed the genome-wide association study (GWAS) and meta-analysis to investigate the genetic determinants of skeletal traits, including the dual-energy X-ray absorptiometry (DXA) measured BMD from different skeletal sites and trabecular bone score (TBS). In Chapter 2.1, by including nearly 140,000 participants from 13 European cohorts, we identified 195 signals (four novel) associated with femoral neck (FN-) BMD and 227 signals (one novel) associated with lumbar spine (LS-) BMD, explaining 9.9% and 13.3% of their phenotypic variance, respectively. We confirmed the genetic causal effect of BMD on fracture risk, and demonstrated that the BMD polygenic risk score (PRS) could improve the predictive performance of commonly used fracture risk tools, including the Fracture Risk Assessment Tool (FRAX) and the Garvan Fracture Risk Calculator (Garvan FRC), in the absence of BMD measurement. In Chapter 2.2, using 44,767 participants from eight multi-ancestry cohorts, we identified 33 independent variants associated with TBS, which explained 4.06% of phenotypic variance. The sex-stratified analysis suggested that RAB11FIP3 exhibited a sex-heterogeneous effect, which was associated with TBS only in men. Two-sample and multivariate Mendelian randomization (MR) further demonstrated that the genetic causal effect of TBS on fracture risk was potentially independent of BMD. This study concluded that TBS-associated variants have pleiotropic effects that affect not only mineral density but also the distribution patterns of minerals in the cancellous bone, and also suggested the potential application of TBS in clinical settings for fracture prediction.\n\nIn Chapter 3, we investigated the genetic architecture of CAC using the GWAS framework. From nearly 35,000 participants of multi-ancestry, we identified 11 independent risk loci (eight novel) associated with CAC. Functional annotation indicated several important pathways involved in plaque stability, including bone mineralization regulation, vitamin D receptor, riboflavin metabolism, phosphate catabolism\/homeostasis, and hormone secretion. Evidence from genetic correlation and MR confirmed the genetic relationship between coronary artery disease and CAC. Further ex vivo and in vitro experiments validated the important roles of novel CAC genes (ENPP1, IGFBP3, ARID5B, ADK) in regulating vascular smooth muscle cell calcification. Druggability analysis revealed that the CAC-associated genes have potential applications as drug targets in clinical.\n\nChapter 4 extended the omics studies investigation into proteomics and metabolomics to identify relevant biomarkers of vascular calcification and skeletal traits. In Chapter 4.1, we identified four plasma protein markers (ANGPTL3, TNC, APOM, TNFRSF9) significantly associated with BMDs across different skeletal sites in Rotterdam Study (RS). Replication analysis indicated that higher ANGPTL3 was consistently associated with decreased BMD and increased fracture risk across different protein quantification platforms, including Olink (in UK Biobank) and SomaScan (in Framingham Heart Study, Tr\u00f8ndelag Health Study, and Cardiovascular Health Study). Validation analysis in UKBB found no evidence of association between BMD and ANGPTL3 loss-of-function mutation. MR analysis suggested the genetic causal relationship between ANGPTL3 and reduced FN-BMD and LS-BMD. In vitro experiments demonstrated that ANGPTL3 does not act directly on osteoblast, adipocyte, or osteoclast differentiation; however, it could promote osteoclastogenesis, likely mediated via conditioned media from early-stage ANGPTL3-treated adipocytes. In Chapter 4.2, we identified three fatty acid ratio metabolites (i.e., omega-6 fatty acids to total fatty acids, polyunsaturated fatty acids to monounsaturated fatty acids, and polyunsaturated fatty acids to total fatty acids) significantly and causally associated with decreased CAC in RS and Leiden Longevity Study. The sex-stratification analyses further revealed that glycoprotein acetyls were associated with increased CAC exclusively in men.\n\nIn Chapter 5, we examined the relationship between site-specific BMD and CAC using both observational and genetic approaches in RS and the Framingham Heart Study. We found no evidence of observational associations between BMD and CAC, and this was further confirmed by no evidence of causal relationships using PRS, one-sample, and two-sample MR analyses. This study suggested that previously reported epidemiological associations between BMD and CAC are likely explained by potential confounders or shared etiology, rather than direct causal relationships.\n\nFinally, in Chapter 6, we generally discussed the findings of this thesis and emphasized the important role of omics research in uncovering the molecular determinants of cardiovascular and skeletal traits. Furthermore, we discussed the current challenges of each omics approach and highlighted the power and necessity of integrating different omics to gain a more comprehensive understanding of complex traits in future studies.","auteur":"Haojie Lu","auteur_slug":"haojie-lu","publicatiedatum":"25 juni 2026","taal":"EN","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/haojielu?iframe=true","url_download_pdf":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/download\/ef7ee74a-4483-4a78-8895-352a40e05ac5\/optimized","url_epub":"","ordernummer":"19065","isbn":"978-94-6534-456-0","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Erasmus Universiteit Rotterdam","afbeeldingen":15727,"naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Erasmus Universiteit Rotterdam","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/15725","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=15725"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/15725\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":15728,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/15725\/revisions\/15728"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/15726"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=15725"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=15725"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}