{"id":15395,"date":"2026-05-22T09:20:29","date_gmt":"2026-05-22T09:20:29","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/laura-providencia\/"},"modified":"2026-05-22T09:20:36","modified_gmt":"2026-05-22T09:20:36","slug":"laura-providencia","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/laura-providencia\/","title":{"rendered":"Laura Providencia"},"content":{"rendered":"","protected":true},"excerpt":{"rendered":"","protected":true},"author":7,"featured_media":15396,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-15395","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","post-password-required","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"naam_van_het_proefschift":"Towards Non-Invasive Brain PET Quantification","samenvatting":"Het algemene doel van dit proefschrift was te onderzoeken in hoeverre PET-scanners met een groot axiaal gezichtsveld (LAFOV) kwantitatieve PET-onderzoeken van de hersenen haalbaarder en breder toepasbaar kunnen maken, zowel in klinische als in onderzoeksomgevingen. Aan de hand van een combinatie van fantoomexperimenten en pati\u00ebntgegevens die met verschillende PET-tracers zijn verkregen, werden in dit proefschrift scanners met een kort axiaal gezichtsveld (SAFOV) en LAFOV-scanners vergeleken op het gebied van beeldkwaliteitsmetriek, werd de effectieve axiale gevoeligheidswinst gekwantificeerd die het LAFOV-systeem biedt voor hersenscans, werd de impact van dosisreductie op de kinetische kwantificatie van de hersenen beoordeeld en werden de mogelijkheden en beperkingen van niet-invasieve kwantificatiestrategie\u00ebn besproken. Samen bieden de hier gepresenteerde studies een eerste perspectief op hoe LAFOV-PET niet-invasieve kwantitatieve hersenscans kan vergemakkelijken, terwijl ze scenario\u2019s benadrukken waarin aanvullende methodologische overwegingen essentieel blijven.\n\nHoofdstuk 2 gaf een methodologisch overzicht van LAFOV PET-toepassingen, met een primaire focus op oncologie. Het overzicht beschreef hoe de aanzienlijke toename in gevoeligheid en de uitgebreide axiale dekking van LAFOV PET-scanners verschillende geavanceerde toepassingen mogelijk maken in vergelijking met conventionele SAFOV-systemen, waaronder snellere acquisities, verminderde ge\u00efnjecteerde activiteit en vertraagde beeldvorming. Deze ontwikkelingen werden besproken in termen van hun klinische relevantie, zoals een verhoogde doorvoer van pati\u00ebnten, verminderde blootstelling aan straling en de haalbaarheid van het scannen van kwetsbare populaties, waaronder kinderen en zwangere vrouwen. Daarnaast belichtte het overzicht nieuwe onderzoeksmogelijkheden die door LAFOV PET worden geboden, met name op het gebied van niet-invasieve kwantificering, orgaanasstudies en dual-tracer beeldvorming. Hoewel het overzicht zich richtte op oncologische toepassingen, zijn veel van de beschreven methodologische benaderingen en protocollen overdraagbaar naar andere PET-beeldvormingstoepassingen, waaronder PET-scans van de hersenen.\n\nIn hoofdstuk 3 werd de vertaalbaarheid van hersen-PET-studies van SAFOV- naar LAFOV-scanners onderzocht met behulp van een Hoffman-hersenfantoom. De standaardbeeldkwaliteitsmetriek afgeleid van het Hoffman-fantoom bleef zeer stabiel tussen SAFOV- en LAFOV-systemen, wat aangeeft dat hersen-PET-studies die zijn verkregen op SAFOV-systemen betrouwbaar kunnen worden vertaald naar LAFOV-PET. Belangrijk is dat de aanwezigheid van een externe activiteitsbron geen invloed had op deze beeldkwaliteitsmetriek. Wat betreft de effectieve gevoeligheid van het Hoffman-fantoom, vertoonde LAFOV-PET voordelen ten opzichte van SAFOV-acquisitie. Wanneer het fantoom in het midden van de eerste axiale ring van de LAFOV-scanner werd geplaatst, werd een bescheiden toename van 1.4 keer in effectieve gevoeligheid waargenomen. Wanneer het fantoom daarentegen in het midden van de LAFOV-scanner werd geplaatst, nam de effectieve gevoeligheid met een factor 3.4 toe.\n\nIn hoofdstuk 4 werd de haalbaarheid beoordeeld van het gebruik van de interne halsslagaders voor niet-invasieve PET-kwantificering van de hersenen, waarbij de opgaande aorta als gouden standaard diende. Zoals verwacht onderschatten de uit deze bloedvaten ge\u00ebxtraheerde beeldafgeleide inputfuncties (IDIF\u2019s) de traceractiviteit, wat leidde tot vertekende kinetische parameters. Na toepassing van een PET-gebaseerde parti\u00eble volumecorrectiemethode was de netto-instroom (Ki) statistisch vergelijkbaar met die verkregen met behulp van de opgaande aorta. De overige kinetische parameters (K1, k2, k3) bleven daarentegen vertekend, wat aangeeft dat interne halsslagaders weliswaar voldoende zijn voor het schatten van Ki, maar niet geschikt zijn voor het schatten van microparameters.\n\nIn hoofdstuk 5 werd de haalbaarheid ge\u00ebvalueerd van lage dosis [18F]FDG hersenkwantificering met behulp van een LAFOV PET-scanner waarbij het hoofd van de pati\u00ebnt in de eerste detectorring werd geplaatst. Om de impact van verminderde telstatistieken op kinetische modellering van de hersenen te onderzoeken, werden gesimuleerde datasets voor dosisvermindering gegenereerd. Hoewel de Ki-schattingen relatief stabiel bleven bij alle dosisverlagingen, vertoonden de microparameters (K1, k2, k3 en VB) toenemende afwijkingen. Samen geven deze resultaten aan dat Ki-gebaseerde kwantificering haalbaar blijft bij lagere doseringen, maar bij onderzoek naar microparameters moeten de hersenen dichter bij het midden van het axiale gezichtsveld worden geplaatst.\n\nHoofdstuk 6 onderzocht de haalbaarheid van niet-invasieve kwantificering in de hersenen van [18F]MC225, een tracer voor P-glycoprote\u00efne. Er werd ge\u00ebvalueerd of een beperkte gelijktijdige schatting van de inputfunctie (cSIME), met behulp van een uit de opgaande aorta ge\u00ebxtraheerde volbloed-inputfunctie, een volledig niet-invasieve schatting mogelijk zou maken. Simulatieresultaten toonden aan dat het optimalisatieprobleem een betrouwbare herstel verhindert bij afwezigheid van bloedafname. Het opnemen van een enkel bloedmonster verminderde de vertekening in VT aanzienlijk. Dit illustreert de potenti\u00eble waarde voor kwantitatieve PET-scans, zelfs voor tracers die complexere inputfunctiecorrecties vereisen.\n\nIn hoofdstuk 7 werd de prestatie ge\u00ebvalueerd van de cSIME-benadering in een klinische [18F]MC225-dataset. Net als bij de resultaten in hoofdstuk 6, produceerde het algoritme vertekende schattingen wanneer er geen bloedinformatie was opgenomen. Door aan het einde van de scan \u00e9\u00e9n bloedmonster mee te nemen, werden de verschillen tussen de met cSIME geschatte kinetische parameters en de referentieparameters kleiner, met name voor VT.\n\nHoofdstuk 8 gaat in op de methodologische beperkingen van dit onderzoek en schetst toekomstige richtingen waarin LAFOV-PET kan helpen deze aan te pakken. Verder worden de huidige en opkomende toepassingen van LAFOV-PET besproken, waarbij de nadruk ligt op de rol ervan bij het bevorderen van kwantitatieve hersenscans in zowel onderzoek als de klinische praktijk.","summary":"The overall aim of this thesis was to explore how long axial field-of-view (LAFOV) PET scanners can make quantitative brain PET more feasible and broadly applicable across both clinical and research settings. Using a combination of phantom experiments and patient data acquired with different PET tracers, this thesis compared short axial field-of-view (SAFOV) and LAFOV scanners in terms of image quality metrics, quantified the effective axial sensitivity gain provided by the LAFOV system for brain imaging, assessed the impact of dose reduction on brain kinetic quantification, and addressed the opportunities and limitations of non-invasive quantification strategies. Together, the studies presented here provide an initial perspective on how LAFOV PET can facilitate non-invasive quantitative brain imaging while highlighting scenarios in which additional methodological considerations remain essential.\n\nChapter 2 provided a methodological overview of LAFOV PET applications, with a primary focus on oncology. The review described how the substantial sensitivity gain and extended axial coverage of LAFOV PET scanners enable several advanced applications compared with conventional SAFOV systems, including faster acquisitions, reduced injected activity and delayed imaging. These developments were discussed in terms of their clinical relevance, such as increased patient throughput, reduced radiation exposure and feasibility of scanning vulnerable populations, including children and pregnant women. In addition, the review highlighted emerging research opportunities enabled by LAFOV PET, particularly in the areas of non-invasive quantification, organ-axis studies and dual-tracer imaging. Although the review focused on oncological applications, many of methodological approaches and protocols described are transferable to other PET imaging applications, including brain PET. In fact, many of the topics discussed in Chapter 2, including dose reduction and non-invasive quantification, provided background and rationale for the studies presented in the subsequent chapters.\n\nChapter 3 investigated the translatability of brain PET studies from SAFOV to LAFOV scanners using a Hoffman brain phantom. Standard image quality metrics derived from the Hoffman phantom remained highly stable between SAFOV and LAFOV systems, indicating that brain PET studies acquired on SAFOV systems can be reliably translated to LAFOV PET. Importantly, the presence of an external activity source, used to simulate radioactivity originating from the body outside the brain, did not affect these image quality metrics, suggesting that the larger scatter contribution due to the larger acceptance angle does not compromise brain image quality on LAFOV systems. In terms of Hoffman phantom effective sensitivity, LAFOV PET demonstrated advantages over SAFOV acquisition. When the phantom was positioned in the centre of the first axial ring of the LAFOV scanner, a modest 1.4-fold increase in effective sensitivity was observed compared with SAFOV PET. On the other hand, when the phantom was placed at the centre of the LAFOV scanner, effective sensitivity increased by a factor of 3.4 compared with SAFOV PET. These findings highlight the sensitivity gains achievable with LAFOV PET for brain imaging and confirm its potential for either reducing acquisition time or lowering injected activity without compromising image quality.\n\nChapter 4 assessed the feasibility of using the internal carotid arteries for non-invasive brain PET quantification, with the ascending aorta serving as the gold standard. As expected, because the diameter of the internal carotids is close to the spatial resolution of most PET scanners, image derived input functions (IDIFs) extracted from these vessels underestimated whole blood tracer activity, leading to biased kinetic parameters. After application of a PET-based partial volume correction method (reblurred Van Cittert deconvolution), the net influx rate (Ki) calculated with an internal carotid derived input function was statistically similar to that obtained using the ascending aorta. In contrast, the remaining kinetic parameters (K1, k2, k3) remained biased, indicating that while internal carotids may be sufficient for estimating Ki, they are not suitable for microparameter estimation. These findings highlight an important limitation of non-invasive brain quantification with SAFOV PET and underscore a essential advantage of LAFOV PET: by including both larger vascular structures and the brain within the same field of view, LAFOV PET enables non-invasive brain quantification for those tracers for which whole blood activity can be used as a surrogate for the plasma input function. This reduces methodological complexity and facilitates wider application of quantitative brain PET in both clinical and research settings.\n\nChapter 5 evaluated the feasibility of low-dose [18F]FDG brain quantification using a LAFOV PET scanner with the patient\u2019s head positioned in the first detector ring. As LAFOV PET systems become more widely available, dose-reduction guidelines are increasingly being proposed; however, these are typically relevant for SUV-based assessments of organs located near the centre of the axial field of view. In contrast, brain quantification using kinetic modelling requires positioning the head closer to the axial edge of the scanner so that an image-derived input function can be obtained from the aorta. Moreover, kinetic modelling is particularly sensitive to increased noise associated with reduced count statistics, especially when the brain is positioned toward the axial edge of the scanner. To investigate the impact of reduced count statistics on brain kinetic modelling, simulated dose reduction datasets corresponding to 1.5, 0.75, and 0.375 MBq\/kg were generated from list-mode data acquired in patients who received a standard injected activity of 3 MBq\/kg [18F]FDG. While Ki estimations remained relatively stable across dose reductions, microparameters (K1, k2, k3, and VB) showed increasing deviations compared with estimates obtained from the full-dose reference data. These differences were particularly pronounced in smaller brain regions (< 11 mL). Together, these results indicate that Ki based quantification remains feasible at reduced dose levels when the brain is positioned in the first detector ring, but studies requiring reliable estimation of microparameters or in general more precise kinetic parameters estimation should position the brain closer to the centre of the axial field of view. This approach maximises brain sensitivity, allowing for further dose reduction without compromising the accuracy of kinetic parameter estimation.\n\nChapter 6 investigated the feasibility of non-invasive brain quantification of [18F]MC225, a tracer used to assess P-glycoprotein function at the blood\u2013brain barrier. Quantification of [18F]MC225 requires a metabolite corrected plasma input function, which is traditionally obtained through arterial sampling and therefore limits its routine use. Leveraging the extended axial coverage of LAFOV PET, this chapter evaluated whether constrained simultaneous estimation of the input function (cSIME), using a whole blood input function extracted from the ascending aorta, could enable fully non-invasive plasma input function estimation. Simulation results showed that the ill-posed nature of the optimization problem prevents reliable recovery of the plasma input function in the absence of blood sampling, resulting in biased plasma input function estimates and substantially biased volume of distribution (VT) values. Inclusion of a single blood sample significantly reduced the bias in VT. Importantly, if this blood sample could be obtained venously rather than arterially after completion of the scan, both invasiveness and procedural burden could be reduced substantially. As such, while fully non-invasive quantification of [18F]MC225 was not feasible, LAFOV PET could enable a minima lly invasive approach that significantly simplifies protocol complexity and invasiveness, illustrating its potential value for quantitative brain PET even for tracers requiring more complex input function corrections.\n\nChapter 7 evaluated the performance of the cSIME approach, previously developed and validated using simulation data in Chapter 6, in a clinical [18F]MC225 dataset acquired on a LAFOV PET scanner. The aim was to determine whether the algorithm could accurately estimate the plasma input function and resulting kinetic parameters when applied to real PET data. Similar to the results reported in Chapter 6, the algorithm produced biased estimates of the plasma input function and kinetic parameters when no blood information was included, reflecting the ill-posed nature of the optimization problem. Incorporation of a single blood sample at the end of the scan reduced the differences between the kinetic parameters estimated with cSIME and those obtained using the measured plasma input function, particularly for VT. The findings of this study suggest that cSIME may help reduce the invasiveness of quantitative [18F]MC225 PET studies when applied to clinical data.\n\nChapter 8 reflects on the methodological limitations of the present work and outlines future directions through which LAFOV PET may help address them. It further discusses current and emerging applications of LAFOV PET as supported by the findings of this thesis, emphasizing its role in advancing quantitative brain imaging in both research and clinical practice.","auteur":"Laura Providencia","auteur_slug":"laura-providencia","publicatiedatum":"15 juni 2026","taal":"EN","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/lauraprovidencia?iframe=true","url_download_pdf":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/download\/55f48f2c-4a1c-43b0-a950-9078f63010f8\/optimized","url_epub":"","ordernummer":"19046","isbn":"978-94-6534-462-1","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Rijksuniversiteit Groningen","afbeeldingen":15397,"naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Rijksuniversiteit Groningen","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/15395","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=15395"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/15395\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":15398,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/15395\/revisions\/15398"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/15396"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=15395"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=15395"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}