{"id":15377,"date":"2026-05-22T08:14:20","date_gmt":"2026-05-22T08:14:20","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/sejad-ayyoubi\/"},"modified":"2026-05-22T08:14:28","modified_gmt":"2026-05-22T08:14:28","slug":"sejad-ayyoubi","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/sejad-ayyoubi\/","title":{"rendered":"Sejad Ayyoubi"},"content":{"rendered":"","protected":true},"excerpt":{"rendered":"","protected":true},"author":7,"featured_media":15378,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-15377","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","post-password-required","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"naam_van_het_proefschift":"Leveraging Pharmaceutical 3D Printing to fulfill the Unmet Medical Need in Adrenal Insufficiency","samenvatting":"De beschikbare hydrocortison tabletten voor de behandeling van bijnierschorsinsuffici\u00ebntie zijn suboptimaal. Pati\u00ebnten met bijnierschorsinsuffici\u00ebntie kunnen onvoldoende endogene cortisol produceren. Hierdoor zijn ze levenslang afhankelijk van dagelijks cortisol intake in de vorm van hydrocortison. De huidige behandeling, bestaande uit driemaal daags directe afgifte hydrocortison tabletten, is echter suboptimaal. In gezonde mensen is het cortisol in het bloed hoog bij het wakker worden. Over de dag heen wordt dit langzaam afgebouwd. Midden in de nacht ontstaat er weer een stijging van cortisol, leidende tot de ochtendpiek. De huidige behandeling bootst dit onvoldoende na, en zorgt voor pieken en dalen in het bloed. Deze fluctuaties zijn geassocieerd met een lagere kwaliteit van leven, hogere risico op mortaliteit en co-morbiditeiten. Inmiddels zijn er hydrocortison formuleringen op de markt gekomen met langzame afgifte, die de gezonde situatie beter nabootsen. Echter, deze zijn beschikbaar in vaste doseringen terwijl er grote interindividuele verschillen bestaan in de dosering. Er is dus een behoefte aan een hydrocortison formulering die de gezonde situatie beter nabootst, met de mogelijkheid tot het personaliseren van de dosering. \n\nOnze hypothese is dat met 3D printen, hydrocortison tabletten kunnen worden geproduceerd die de fysiologische situatie beter nabootsen, waarbij de dosering gepersonaliseerd kan worden. Dit hebben wij getest door onderzoek te doen naar de formulering, 3D printtechniek, kwaliteit en productiekosten van 3D geprinte hydrocortison.\n\nIn de afgelopen jaren is er veel onderzoek verricht naar farmaceutisch 3D printen als een methode om op maat gemaakte medicijnen te bereiden. Het is mogelijk om de dosering, afgifteprofiel, smaak en vorm van een tablet aan te passen aan de individuele behoefte van een pati\u00ebnt. Hiermee is het een geschikte methode om in kleine volumes, op maat gemaakte medicijnen te maken voor de individuele pati\u00ebnt. 3D print technologie\u00ebn gebaseerd op extrusie, zoals semi-solid extrusion (SSE), zijn inmiddels ook onderzocht in klinische studies en daarmee het dichtst bij klinische toepassing. Het bereidingsproces omvat meerdere stappen. Ruwe farmaceutische grondstoffen worden gemengd, in sommige gevallen onder hogere temperaturen. Het halfvaste materiaal dat hierbij wordt gevormd, wordt gegoten in een spuit. Deze gevulde spuit, ook wel farmaceutische inkt genoemd, wordt vervolgens geladen in de printer. De printer print het materiaal in de spuit op een plat oppervlakte door de inhoud van de spuit eruit te persen onder een verhoogde temperatuur. Laagje voor laagje wordt het materiaal neergelegd, waarbij het materiaal uithardt door blootstelling aan kamertemperatuur. Voorafgaande het printen wordt er een design gecre\u00eberd met behulp van een digitale software. Vaak betreft het een object met karakteristieken van een tablet. Dit object wordt vertaald naar print instructies via een printer specifieke software.\n\nIn Hoofdstuk 2 beschrijven wij het gebruik van fused deposition modeling (FDM) 3D printen om te onderzoek of het mogelijk is om tabletten te maken met verlengde afgifte. Hieruit bleek dat de hulpstoffen en de design invloed hebben op het afgifteprofiel. Wordt er meer wateroplosbare hulpstof gebruikt, dan is de afgifte sneller. Wanneer meer niet-wateroplosbare hulpstoffen worden gebruikt, dan kan de afgifte vertraagd worden. De invloed van design op de afgifte is geassocieerd met het tablet oppervlakte. Wanneer een tablet gaten bevat, is de afgifte sneller doordat er een groter oppervlakte is gecre\u00eberd. In dit onderzoek werd nifedipine gebruikt als geneesmiddel. Het 3D printen van dit medicijn heeft echter geen toegevoegde waarde.\n\nIn Hoofdstuk 3 wordt dezelfde 3D print techniek gebruikt, maar dan met hydrocortison als medicijn. Hier laten beschrijven we de ontwikkeling van een 3D geprinte hydrocortison formulering die hydrocortison over 24 uur afgeeft, waarbij de dosering gepersonaliseerd kan worden. Echter, door de hoge productie temperaturen > 100 \u00b0C, werden onbekende onzuiverheden waargenomen.\n\nOndanks de onzuiverheden hebben we de productiekosten onderzocht. Tot nu toe was er geen formeel kostenonderzoek gedaan met 3D geprinte medicijnen. In Hoofdstuk 4 presenteren wij een kostenbepalingstool waarmee de productieprijs per 3D geprint tablet bepaald kan worden. Voor de verlengde afgifte hydrocortison tabletten gepresenteerd hebben wij dit gedaan op basis van de ontwikkelde kostenbepalingstool. Afhankelijk van de scenario bleken de productiekosten tussen \u20ac1.58 en \u20ac3.11 per tablet te liggen. De tool is ook toepasbaar voor andere 3D printtechnieken en kan gebruikt worden als financi\u00eble onderbouwing voor het klinisch toepassen van 3D printen en voor financi\u00eble afspraken met zorgverzekeraars.\n\nBij FDM 3D printen worden temperaturen boven 100 \u00b0C gebruikt. Bij het ontwikkelde hydrocortison product in Hoofdstuk 3 werden door het gebruik van deze hogere temperaturen daarom onbekende onzuiverheden waargenomen. Deze onbekende onzuiverheden zijn waarschijnlijk thermale degradatieproducten van hydrocortison. Hierom werd besloten om over te stappen naar SSE 3D printen, waar temperaturen onder 100 \u00b0C worden gebruikt in het productieproces. \n\nHoofdstuk 5 beschrijft directe afgifte, en verlengde afgifte hydrocortison formuleringen geproduceerd met SSE. Onzuiverheden werden niet waargenomen, echter, een stabiliteits-indicerende analytische methode is nodig om dit te bevestigen. De kwaliteit van 3D geprinte hydrocortison werd tevens vergeleken met magistraal bereide capsules door 3 verschillende apotheken, gehalveerde tabletten en opgeloste tabletten. Dit zijn conventionele technieken om de dosering te personaliseren. 3D geprinte, een batch van de capsules en opgeloste tabletten voldeden aan de gehalte eis van de Europese Farmacopee. Twee van de drie capsule batches, en gehalveerde tabletten voldeden niet aan deze eis. 3D printen leidt dus tot hogere kwaliteit producten vergeleken met conventionele technieken voor het personaliseren van medicijnen. Daarnaast stelt 3D printen de apotheker in staat het afgifteprofiel van een medicijn aan te passen, wat onmogelijk is met conventionele technieken.\n\nAlvorens de producten beschreven in Hoofdstuk 5 naar de pati\u00ebnt te brengen, moeten de productieproces en analytische methode worden gevalideerd. Dit is echter niet altijd praktisch uitvoerbaar voor elke apotheek door het ontbreken van ruimtes en faciliteiten, personeel, financi\u00ebn en kennis. De Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP) heeft richtlijnen voor het produceren van apotheekbereidingen zoals capsules en zetpillen. Bij zetpillen wordt bijvoorbeeld voor medicijnen met onbekende fysisch-chemische stabiliteit een houdbaarheid toegekend van 1 maand. Soortgelijke richtlijnen voor 3D geprinte producten zouden een bredere beschikbaarheid bevorderen. \n\nEen scenario waarbij de inkt door een gespecialiseerd fabrikant wordt bereid zou bredere beschikbaarheid ook bevorderen. In Hoofdstuk 4 stellen we dit scenario voor omdat het apotheken minder faciliteit, kennis en financi\u00eble middelen kost om te 3D printen. Het produceren van inkt kost ruimte en er moet gewerkt worden met ruwe grondstoffen. Door dit uit te besteden hoeft de apotheek alleen te focussen op het 3D printen voor de individuele pati\u00ebnt. Conceptueel is dit vergelijkbaar met het logistieke proces van voor toediening gereedmaken (VTGM). Hierbij koopt een apotheek bijvoorbeeld een flacon met poeder in voor parenterale toediening. In de apotheek wordt dit product vervolgens voor toediening gereedgemaakt door het op te lossen en de juiste dosering op te trekken voor de individuele pati\u00ebnt. Op dezelfde manier kan er dan inkt ingekocht, en vervolgens geprint worden in een unieke dosering voor de individuele pati\u00ebnt.\n\nNaast toepassing van 3D geprinte medicijnen voor zeldzame ziekten kan het ook leiden tot betere uitkomsten bij andere populaties, zoals pediatrische ziekten. 45 tot 60 % van alle pediatrische geneesmiddeltoediening in de Europese Unie bestaan uit het gebruik van off-label of niet-gelicentieerde medicijnen. Vaak zijn er geen geschikte, commercieel beschikbare medicijnen voor kinderen. Een van de oorzaken is dat de pediatrische populatie een sterk heterogene groep is. Er zijn grote verschillen in fysiologische parameters die die de dosering bepalen, zoals verschillen in lichaamsgewicht en lichaamsoppervlakte. Geneesmiddelen die bedoeld zijn voor volwassenen worden vaak gemodificeerd om geschikt te maken voor kinderen. Voorbeelden hiervan zijn het breken en oplossen van tabletten om de juiste dosering te realiseren. In sommige gevallen worden drankjes of capsules bereid door een apotheek. De resultaten van het onderzoek in Hoofdstuk 5 laten zien dat 3D printen leidt tot producten met een hogere kwaliteit vergeleken met conventionele technieken. Als bewijs werden er doseringen hydrocortison geproduceerd die niet commercieel beschikbaar zijn, zoals 0.6 mg en 1.4 mg. \n\nIn de toekomst kan 3D printen gekoppeld worden aan slimme monitoring-technologie\u00ebn zoals smart-horloges. Verschillende onderzoeken presenteren bijvoorbeeld resultaten van een smart-horloge die plasma-cortisol kan meten. Deze data kunnen in de toekomst periodiek gecontroleerd worden door de apotheker waarbij die de dosering en afgifteprofiel constant aanpast middels 3D printen. Op deze manier heeft de pati\u00ebnt continu de beste farmacotherapeutische behandeling. Om dit te realiseren is meer onderzoek nodig naar de koppeling van slimme monitorings-technologie\u00ebn met 3D printen voor continue optimalisatie van farmacotherapie.","summary":"There is a lack of suitable hydrocortisone formulations for patients with primary adrenal insufficiency. It is a rare disease, also known as Addison\u2019s Disease, with a prevalence of 1-2 patients per 10,000 people. The cornerstone of the treatment consists of glucocorticoid and mineralocorticoid replacement therapy, usually in the form of oral hydrocortisone and fludrocortisone. Long term glucocorticoid replacement therapy consists of three times daily hydrocortisone treatment with 10 mg immediately on waking, 5 mg at midday, and 5 mg in the early evening. \n\nThe current three times daily treatment with hydrocortisone does not mimic the physiological circadian plasma cortisol in patients. In normal physiology, cortisol is highest in the morning and gradually decreases throughout the waking day. However, the current standard of care consists of multiple daily dosing, leading to fluctuating plasma cortisol concentrations. This leads to an increased risk of developing co-morbidities and mortality. Modified release hydrocortisone products have been marketed but are only available in fixed dosages. The degree of cortisol deficiency is subject to interindividual variation related to differences in genetic and environmental influences. There is therefore a need for a hydrocortisone formulation that better mimics the gradual physiological cortisol plasma-concentrations, with the ability of flexible dose adjustment.\n\nWe hypothesize in this thesis that using pharmaceutical 3D printing, a sustained release hydrocortisone formulation can be developed which mimics the physiological situation better. We tested this hypothesis by studying different 3D printing techniques, quality of printed tablets and the cost of manufacturing.\n\nPharmaceutical 3D printing is a relatively new technology for medicine manufacturing. The most researched 3D printing methods are extrusion-based methods such as semi-solid extrusion (SSE). SSE printed products have already entered clinical trials and commercial, pharmaceutical grade SSE printers are already marketed, making this technology one of the most mature ones. The production process involved the pre-mixing of raw pharmaceutical materials, where in some cases heat is applied, to form a semi-solid material. \n\nThe semi-solid material is subsequently loaded into a syringe, forming the pharmaceutical ink. A predefined design is generated with 3D printing software which contains the movement instructions of the printer. The design and the ink are fed to the printer which then prints the material in a layer-by-layer manner, forming the final product. Heat is applied during printing to ensure material flow through the printer nozzle. The deposited material hardens due to exposure to room temperature after printing, which ensures the mechanical integrity of the final product. Research in recent years has demonstrated that this technique allows the pharmacist to adjust the drug dosage, release profile, shape, and taste of pharmaceutical products. These properties make pharmaceutical 3D printing especially suitable as an extemporaneous pharmacy compounding method. Extemporaneous compounding is defined as the practice of preparing medicinal products for an individual patient when there is no commercial alternative available. Pharmacists in the Netherlands are allowed by law to manufacture medicinal products for their owns patients when suitable commercial alternatives are lacking.\n\nIn Chapter 2, fused-deposition modeling (FDM) 3D printing was explored as a 3D printing technique to develop sustained release formulations, using nifedipine as a model drug. Two factors had the highest influence on drug release, the excipients and the design. Pores were designed into the pellets to increase the surface area, which led to a faster drug release. Furthermore, this research demonstrated that by balancing water-soluble and water-insoluble excipients, the drug release can be fine-tuned. More water-soluble excipients led to faster release rates, while the opposite was observed with more water insoluble excipients. However, nifedipine was used as a study drug with no clinical value.\n\nTo show true clinical value, a shift was made to 3D print personalized sustained release hydrocortisone for patients with adrenal insufficiency. There is a lack of formulations that mimic the gradual physiological cortisol release in patients with adrenal insufficiency, where the drug dose can be personalized. Chapter 3 describes an FDM 3D printed hydrocortisone formulation that releases 10 mg hydrocortisone over 24 h. Content uniformity and drug release were compliant to the European Pharmacopeia guidelines. Tablet size and drug dose were highly correlated, which could be used for easy dose personalization. However, the high processing temperatures of > 100 \u00b0C led to impurities in the final product.\n\nAlthough the potential of pharmaceutical 3D printing has been demonstrated by researchers worldwide, no formal costing analysis studies have been published. In Chapter 4, an initial effort is presented to elucidate the manufacturing costs of pharmaceutical 3D printing. A micro-costing study was performed in a hospital pharmacy setting. Costs related to facility, personnel, materials, and equipment were considered. An open-access costing framework was developed to calculate the cost of one 3D printed tablet. The framework was applied to the sustained release hydrocortisone formulation presented in chapter 3, resulting in costs of \u20ac1.97- 3.11 (best-case-worst-case) per tablet. It was previously unknown whether it would cost tens of euros or a few eurocents to manufacture a 3D printed tablet. Identifying the manufacturing costs of a 3D printed formulation in a hospital pharmacy setting can aid in the implementation of this technology in hospital pharmacy and further health technology assessment.\n\nClinical translation of the personalized hydrocortisone formulation was still lacking due to the impurities caused by high printing temperatures shown in Chapter 3. A shift to semi-solid extrusion (SSE) 3D printing was made. Prior to developing the SSE hydrocortisone sustained release formulation, we first screened 27 excipients that are suitable for this printing technique. In Chapter 5, we found that a combination of lactose with poly ethylene glycol 4000, or poloxamer 407 had good printing properties at processing temperatures of < 80 \u00b0C. Furthermore, we found that these excipients are also suitable for pediatrics, based on the STEP database. This knowledge was used to develop the sustained release hydrocortisone formulations for patients with adrenal insufficiency.\n\nIn Chapter 6, personalized immediate release and a sustained release hydrocortisone formulations are presented with processing temperatures of < 100 \u00b0C. It was possible to accurately print tablets ranging from 0.5 to 10.0 mg hydrocortisone. The quality of the 3D printed products was higher compared to conventional pharmacy compounded methods, demonstrated by low acceptance values. 3D printed tablets were compared to split and solubilized commercial tablets and pharmacy compounded capsules ordered from three independent pharmacies in the Netherlands. Furthermore, the costing framework in Chapter 4 was applied to the SSE tablets, resulting in costs of <\u20ac 3.00 per tablet for both release profiles. No impurities were observed. \n\nHowever, a stability-indicating analysis method was not used. Compendial testing of these formulations while using a stability indicating analysis method is now the only barrier to clinical implementation of personalized, 3D printed hydrocortisone for patients with adrenal insufficiency.\n\nThere are, however, some challenges for broader implementation of pharmaceutical 3D printing as an extemporaneous compounding method. Validation of manufacturing processes and analytical methods may not be feasible in most pharmacies due to the lack of dedicated manufacturing and quality control facilities, qualified personnel, and financial purposes. Pragmatic guidelines are needed to facilitate pharmacists to manufacture 3D printed medicines. The Royal Dutch Pharmacy Association (In Dutch: Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie; KNMP) has guidelines for extemporaneous compounding of formulations, ranging from suppositories to tablets. The guidelines address the complete manufacturing of final products, from starting materials to shelf-life of the final product, detailed production parameters, and batch-release criteria. This relieves the pharmacist from stability testing and validation of processing temperature ranges. Similar pragmatic guidelines should be drafted to ensure widespread adoption of pharmaceutical 3D printing for the benefit of the patient.\n\nCurrently, pharmacists produce pharmaceutical inks as well as the final products themselves. This limits however broader implementation and access to personalized pharmaceuticals to patients as not all pharmacies are equipped with the facility and qualified personnel for ink production and 3D printing. Chapter 4 proposes an organization that manufactures dedicated pharmaceutical inks. In this scenario, pharmacists can purchase pre\/filled syringes and solely focus on printing a personalized drug for the individual patient. Focusing only on the printing part lowers the threshold for implementation.\n\nFurthermore, higher temperatures are used in 3D printing compared to conventional pharmacy compounding techniques. High processing temperatures can lead to thermal degradation and impurity formation when applied to an active pharmaceutical ingredient (API). As most conventional manufacturing techniques do not apply heat, there is little information available on the thermal stability of API\u2019s. An open access platform where thermal stability data is shared would also greatly aid in the broader implementation of pharmaceutical 3D printing.\n\nFinally, in order to ensure broad implementation of 3D printed pharmaceuticals, financial agreements should be made with healthcare insurers. Cost-effectiveness studies would aid in these discussions. More research is needed to demonstrate the cost-effectiveness of 3D printed tablets with a focus on sick days, disease control, mortality, morbidities, quality of life, ability to work, hospital or general practitioner visits, and other relevant parameters.\n\nThe work presented in this thesis is focused on adrenal insufficiency, however, 3D printing can also be used for other populations with an unmet need such as in pediatrics. 45 % to 60 % of all pediatric drug administrations in the European Union are unlicensed or off label due to the lack of suitable formulations. Furthermore, the pediatric population is defined by a high heterogeneity regarding pharmacotherapy. Physiological properties that may determine the drug dose, e.g. body surface area, body weight, and organ maturation are highly variable in children in comparison to adults. 3D printing could be used to manufacture non-commercially available dosages of specific medicines.\n\nRelevant patient characteristics, used to determine the optimal pharmacological treatment, change over time. Ideally, this is monitored, and the pharmacological treatment is adapted continuously over time to ensure the best treatment for the patient. For adrenal insufficiency, the first steps have been taken in the monitoring of plasma cortisol by a smartwatch. We foresee a future where the pharmacist can periodically monitor real-time individual health-related patient data, generated by similar smart technologies, and when necessary, can 3D print a personalized therapy for the individual patient.","auteur":"Sejad Ayyoubi","auteur_slug":"sejad-ayyoubi","publicatiedatum":"2 september 2026","taal":"EN","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/sejadayyoubi?iframe=true","url_download_pdf":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/download\/891b3555-ffdf-472d-9906-887d3f34702e\/optimized","url_epub":"","ordernummer":"18251","isbn":"978-94-6534-344-0","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Erasmus Universiteit Rotterdam","afbeeldingen":15379,"naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Erasmus Universiteit Rotterdam","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/15377","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=15377"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/15377\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":15380,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/15377\/revisions\/15380"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/15378"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=15377"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=15377"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}