{"id":15293,"date":"2026-05-20T07:22:20","date_gmt":"2026-05-20T07:22:20","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/kirsten-kalverda\/"},"modified":"2026-05-20T07:22:39","modified_gmt":"2026-05-20T07:22:39","slug":"kirsten-kalverda","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/kirsten-kalverda\/","title":{"rendered":"Kirsten Kalverda"},"content":{"rendered":"","protected":true},"excerpt":{"rendered":"","protected":true},"author":7,"featured_media":15294,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-15293","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","post-password-required","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"naam_van_het_proefschift":"Advanced bronchoscopic techniques for diagnosing interstitial lung disease","samenvatting":"Dit proefschrift onderzoekt hoe bronchoscopische technieken de diagnostische work-up en beoordeling van interstiti\u00eble longziekten (interstitial lung disease, ILD) kunnen verbeteren. Centrale uitgangspunten zijn het behouden (of vergroten) van diagnostische zekerheid \u00e9n het verminderen van pati\u00ebntbelasting door waar mogelijk minder invasieve strategie\u00ebn te kiezen. Het proefschrift is opgebouwd rond drie complementaire onderdelen: (1) optimaliseren van samplingstrategie\u00ebn wanneer longweefsel nodig is, (2) toevoegen van microscopische informatie via bronchoscopische beeldvorming in vivo, en (3) verbeteren van workflow en interpretatie van biopten via snelle ex vivo microscopie.\n\nDeel I Bronchoscopische samplingtechnieken om ILD te diagnosticeren\n\nHoofdstuk 2 richt zich op granulomateuze ILD: sarco\u00efdose stadium I en II. In de internationale gerandomiseerde ISA-studie werden 358 pati\u00ebnten uit 14 centra wereldwijd ge\u00efncludeerd met een verdenking op sarco\u00efdose stadium I\u2013II. Pati\u00ebnten werden gerandomiseerd tussen endobronchiale echografie (EBUS) en oesofagiale echografie met een EBUS-scoop (EUS-B) voor lymfeklierpuncties. Daarnaast was er een tweede randomisatie tussen twee naaldtypen: een standaard 22G EBUS-naald en een 25G ProCore-naald. De opbrengst voor het aantonen van granulomen was vergelijkbaar tussen beide routes (70% in de EBUS-groep versus 68% in de EUS-B-groep; p=0,67). Ook de representativiteit van het verkregen kliermateriaal was vergelijkbaar voor beide naalden (90,4% voor 22G versus 91,1% voor ProCore; p=0,829). De klinische boodschap is dat zowel EBUS als EUS-B een hoge en vergelijkbare diagnostische opbrengst hebben. De keuze voor de benadering kan daarom vooral pragmatisch worden gemaakt, op basis van pati\u00ebnttolerantie, type sedatie en lokale expertise.\n\nHoofdstuk 3 en 4 richten zich op pati\u00ebnten met een verdenking op ILD bij wie een biopt ge\u00efndiceerd is. Het biopteren van longweefsel kan d.m.v. chirurgische biopten (hoge diagnostische opbrengst maar invasief) of middels transbronchiale cryobiopten (lagere diagnostische opbrengst maar minder invasief). De gerandomiseerde COLD-studie (Hoofdstuk 3) vergelijkt een step-up strategie (starten met transbronchiale cryobiopten, aanvullend chirurgische longbiopten alleen bij inconclusieve resultaten) met direct uitgevoerde chirurgische longbiopten. Er werden 55 pati\u00ebnten ge\u00efncludeerd, afkomstig uit 6 verschillende ziekenhuizen in Nederland. Het aantal pati\u00ebnten dat een onverwachte thoraxdrain nodig had was aanzienlijk hoger in de directe chirurgie groep (11% in step-up groep versus 46% in de directe chirurgie groep (p=0.0058)). De diagnostische opbrengst tussen beide groepen was vergelijkbaar hoog (89% in step-up groep versus 88% in directe chirurgie-groep (p=0.841)), terwijl de ligduur in het ziekenhuis, de hoeveelheid pijn die mensen ervaarden en het aantal ernstige complicaties groter was in de directe chirurgie groep. De economische evaluatie (Hoofdstuk 4) bouwt hierop voort en laat zien dat de step-up strategie kosteneffectief is. Gezamenlijk ondersteunen deze resultaten een \u201cleast-invasive-first\u201d benadering wanneer histologie nodig is: begin met cryobiopten en reserveer chirurgie voor de minderheid bij wie dit onvoldoende diagnostische zekerheid oplevert.\n\nDeel II Bronchoscopische beeldvormende technieken voor de beoordeling van ILD en ARDS\n\nHoofdstuk 5 beschrijft in een review de technische ontwikkelingen en klinische toepassingen van optical coherence tomography (OCT) en confocale laser-endomicroscopie (CLE) binnen de longgeneeskunde. Beide technieken beogen een brug te slaan tussen macroscopische beeldvorming (HRCT) en invasieve histologie, door tijdens een bronchoscoop microscopische informatie in vivo toe te voegen.\n\nHoofdstuk 6 evalueert polarization-sensitive endobronchial OCT (PS-EB-OCT) als aanvullende techniek voor fibrosebeoordeling bij ILD, met histologie als referentie. In 19 pati\u00ebnten laten we zien dat PS-EB-OCT haalbaar is en in staat is om fibrose te detecteren \u00e9n te kwantificeren. Hoe meer fibrose PS-EB-OCT detecteerde, hoe meer fibrose daadwerkelijk in de corresponderende biopten werd gezien. Bovendien bleek de overeenkomst met de histologische fibrosemaat beter dan die van CT. Daarnaast konden in PS-EB-OCT-beelden microscopische kenmerken worden herkend die relevant zijn voor ILD-diagnostiek. Dit ondersteunt de gedachte dat PS-EB-OCT potentieel kan uitgroeien tot een vorm van \u201coptisch biopt\u201d, maar vraagt om grotere prospectieve studies voor klinische validatie, standaardisatie en interpretatiekaders.\n\nHoofdstuk 7 is een reactie op een studie waarin histologische patronen worden herkend op basis van endobronchiale OCT. Hoewel de resultaten veelbelovend zijn, benadrukken we de noodzaak van prospectieve validatie, transparante rapportage van de pati\u00ebntpopulatie en vooral standaardisatie van metingen om reproduceerbaarheid en generaliseerbaarheid te waarborgen.\n\nHoofdstuk 8 verplaatst het micro-imaging concept naar de intensive care. We onderzochten bronchoscopische CLE bij beademde pati\u00ebnten met respiratoir falen. In 33 pati\u00ebnten (41 procedures) tonen we dat bronchoscopische CLE haalbaar en veilig is in deze setting. CLE kan patronen van alveolaire vulling (bijvoorbeeld cellen of vocht) en veranderingen in architectuur zichtbaar maken die conventionele beeldvorming kunnen aanvullen. Daarmee heeft bronchoscopische CLE de potentie om microscopische informatie toevoegen zonder biopt, juist in een populatie waarin invasieve weefselafname vaak te risicovol is.\n\nDeel III Nieuwe beeldvormende techniek voor snelle beoordeling van longweefsel in ILD\n\nIn Hoofdstuk 9\u201311 introduceren we higher harmonic generation (HHG) microscopie als snelle methode om vers, onbewerkt longweefsel af te beelden. Normaal gesproken vereist histologische verwerking fixatie, inbedden, snijden en kleuren, wat een tijdrovend traject is. HHG biedt de mogelijkheid om direct, binnen minuten, structuurinformatie op weefselniveau te verkrijgen.\n\nHoofdstuk 9 beschrijft een proof-of-concept studie waarin we 65 biopten met HHG beoordeelden. Uniek is dat het om verse, onbewerkte biopten gaat, die direct op de bronchoscopie- of operatiekamer kunnen worden bekeken. We laten zien dat binnen enkele minuten beelden beschikbaar zijn en dat twee pathologen essenti\u00eble kenmerken van gezond en ziek longweefsel kunnen herkennen. HHG maakt bovendien gelijktijdige beoordeling van collageen, elastine en cellulaire structuren mogelijk in \u00e9\u00e9n beeld, zonder extra kleuringen. Dit maakt het mogelijk om de onderlinge verhoudingen weer te geven. Daarnaast biedt HHG microscopie de mogelijkheid tot dieptescans waardoor 3D-beoordeling kan worden toegevoegd.\n\nHoofdstuk 10 verkent de klinische toepasbaarheid als \u201crapid on-site evaluation\u201d (ROSE)-achtig hulpmiddel voor cryobiopten. Omdat cryobiopten soms onvoldoende informatief weefsel bevatten, kan snelle terugkoppeling over bioptkwaliteit mogelijk de diagnostische opbrengst verhogen en aanvullende (chirurgische) procedures mogelijk voorkomen. In deze studie werden 49 cryobiopten op basis van HHG-beelden beoordeeld op \u201cadequaatheid\u201d, met conventionele histologie als referentie. Dit resulteerde in een sensitiviteit van 86,1% en een specificiteit van 76,9% voor het herkennen van adequate biopten. De bevindingen ondersteunen dat HHG kan bijdragen aan directe feedback tijdens procedures.\n\nHoofdstuk 11 illustreert de snelle HHG-visualisatie in autopsieweefsel van COVID-19 ARDS, als demonstratie van de techniek in een context waar snelle, label-vrije beoordeling van longweefsel waardevol kan zijn.\n\nIn Hoofdstuk 12 worden de bevindingen van dit proefschrift samengebracht en geplaatst in klinische context, met aandacht voor toekomstperspectieven. Overkoepelend ondersteunen de resultaten een stapsgewijze, pati\u00ebntgerichte diagnostische benadering: HRCT, klinische gegevens en multidisciplinaire bespreking blijven de basis. Wanneer aanvullende zekerheid nodig is, pleiten de data voor een least-invasive-first strategie voor weefselafname. Tegelijk laten de imaging-hoofdstukken zien dat innovatieve bronchoscopische beeldvorming en snelle ex vivo microscopie potentieel kunnen bijdragen aan ILD-diagnostiek en mogelijk de workflow kunnen verbeteren wanneer er weefsel wordt uitgenomen.","summary":"This thesis investigates how bronchoscopic techniques can improve the diagnostic work-up and assessment of interstitial lung diseases (interstitial lung disease, ILD). The central aims are to maintain (or increase) diagnostic certainty and to reduce patient burden by choosing less invasive strategies whenever possible. The thesis is built around three complementary components: (1) optimising sampling strategies when lung tissue is needed, (2) adding microscopic information through in vivo bronchoscopic imaging, and (3) improving the workflow and interpretation of biopsies through rapid ex vivo microscopy.\n\nPart I Bronchoscopic sampling techniques for diagnosing interstitial lung disease\n\nChapter 2 focuses on granulomatous ILD: stage I and II sarcoidosis. In the international randomized ISA study, 358 patients from 14 centers worldwide were included with suspected stage I\u2013II sarcoidosis. Patients were randomized between endobronchial ultrasound (EBUS) and esophageal ultrasound using an EBUS scope (EUS-B) for lymph node sampling. In addition, there was a second randomization between two needle types: a standard 22G EBUS needle and a 25G ProCore needle. The yield for detecting granulomas was comparable between both routes (70% in the EBUS group versus 68% in the EUS-B group; p=0.67). The representativeness of the lymph node material was also comparable for both needles (90.4% for 22G versus 91.1% for ProCore; p=0.829). The clinical message is that both EBUS and EUS-B achieve a high and similar diagnostic yield. Therefore, the choice of approach can mainly be made pragmatically, based on patient tolerance, type of sedation, and local expertise.\n\nChapters 3 and 4 focus on patients with suspected ILD in whom a biopsy is indicated. Lung tissue can be obtained by surgical lung biopsy (high diagnostic yield but invasive) or by transbronchial cryobiopsy (lower diagnostic yield but less invasive). The randomised COLD study (Chapter 3) compares a step-up strategy (starting with transbronchial cryobiopsy, with surgical lung biopsy only if results are inconclusive) with immediate surgical lung biopsy. In total, 55 patients were included from 6 hospitals in the Netherlands. The number of patients who required an unexpected chest drain was substantially higher in the immediate surgery group (11% in the step-up group versus 46% in the immediate surgery group; p=0.0058). Diagnostic yield was similarly high in both groups (89% in the step-up group versus 88% in the immediate surgery group; p=0.841), while hospital stay, the amount of pain experienced, and the number of serious complications were higher in the immediate surgery group. The economic evaluation (Chapter 4) builds on these findings and shows that the step-up strategy is cost-effective. Taken together, these results support a \u201cleast-invasive-first\u201d approach when histology is needed: start with cryobiopsy and reserve surgery for the minority of patients in whom this does not provide sufficient diagnostic certainty.\n\nPart II Bronchoscopic imaging techniques for the assessment of interstitial lung disease and ARDS\n\nChapter 5 describes, in a review, the technical developments and clinical applications of optical coherence tomography (OCT) and confocal laser endomicroscopy (CLE) in respiratory medicine. Both techniques aim to bridge the gap between macroscopic imaging (HRCT) and invasive histology by adding microscopic in vivo information during bronchoscopy.\n\nChapter 6 evaluates polarization-sensitive endobronchial OCT (PS-EB-OCT) as an additional technique for fibrosis assessment in ILD, with histology as the reference. In 19 patients we show that PS-EB-OCT is feasible and able to detect and quantify fibrosis. The more fibrosis PS-EB-OCT detected, the more fibrosis was actually seen in the corresponding biopsies. Moreover, agreement with the histological fibrosis measure was better than that of CT. In addition, microscopic features relevant for ILD diagnostics could be recognized in PS-EB-OCT images. This supports the idea that PS-EB-OCT could potentially develop into an \u201coptical biopsy\u201d, but it requires larger prospective studies for clinical validation, standardization, and interpretation frameworks.\n\nChapter 7 is a response to a study in which histological patterns are recognized based on endobronchial OCT. Although the results are promising, we emphasize the need for prospective validation, transparent reporting of the patient population, and especially standardization of measurements to ensure reproducibility and generalizability.\n\nChapter 8 brings the micro-imaging concept to the intensive care unit. We investigated bronchoscopic CLE in mechanically ventilated patients with respiratory failure. In 33 patients (41 procedures) we show that bronchoscopic CLE is feasible and safe in this setting. CLE can visualize patterns of alveolar filling (for example cells or fluid) and architectural changes that may complement conventional imaging. Therefore, bronchoscopic CLE has the potential to add microscopic information without a biopsy, particularly in a population in whom invasive tissue sampling is often too risky.\n\nPart III Novel imaging technique for rapid assessment of lung tissue in interstitial lung disease\n\nIn Chapters 9\u201311 we introduce higher harmonic generation (HHG) microscopy as a rapid method to image fresh, unprocessed lung tissue. Normally, histological processing requires fixation, embedding, sectioning, and staining, which is time-consuming. HHG offers the possibility to obtain tissue-level structural information directly, within minutes.\n\nChapter 9 describes a proof-of-concept study in which we assessed 65 biopsies using HHG. Importantly, these were fresh, unprocessed biopsies that could be examined directly in the bronchoscopy suite or operating theatre. We show that images can be obtained within minutes and that two pathologists can recognize essential features of healthy and diseased lung tissue. HHG also enables simultaneous assessment of collagen, elastin, and cellular structures in a single image, without additional stains. This makes it possible to visualize their relative distribution. In addition, HHG microscopy allows depth scanning, so that 3D assessment can be added. \n\nChapter 10 explores clinical applicability as a \u201crapid on-site evaluation\u201d (ROSE)-like tool for cryobiopsies. Because cryobiopsies sometimes contain insufficient informative tissue, rapid feedback on biopsy quality may increase diagnostic yield and may prevent additional (surgical) procedures. In this study, 49 cryobiopsies were assessed for \u201cadequacy\u201d based on HHG images, using conventional histology as the reference. This resulted in a sensitivity of 86.1% and a specificity of 76.9% for identifying adequate biopsies. These findings support that HHG can provide direct feedback during procedures.\n\nChapter 11 illustrates rapid HHG visualization in autopsy tissue from COVID-19 ARDS, demonstrating the technique in a context where rapid, label-free assessment of lung tissue can be valuable.\n\nIn Chapter 12 the findings of this thesis are brought together and placed in clinical context, with attention to future perspectives. Overall, the results support a stepwise, patient-centered diagnostic approach: HRCT, clinical data, and multidisciplinary discussion remain the basis. When additional certainty is needed, the data support a least-invasive-first strategy for tissue sampling. At the same time, the imaging chapters show that innovative bronchoscopic imaging and rapid ex vivo microscopy may contribute to ILD diagnostics and may improve workflow when tissue is obtained.","auteur":"Kirsten Kalverda","auteur_slug":"kirsten-kalverda","publicatiedatum":"8 juni 2026","taal":"EN","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/kirstenkalverda?iframe=true","url_download_pdf":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/download\/20752510-df82-4263-b15a-35ec5a153959\/optimized","url_epub":"","ordernummer":"18876","isbn":"978-94-6534-443-0","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Universiteit van Amsterdam","afbeeldingen":15295,"naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Universiteit van Amsterdam","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/15293","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=15293"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/15293\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":15296,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/15293\/revisions\/15296"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/15294"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=15293"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=15293"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}