{"id":15281,"date":"2026-05-20T07:10:05","date_gmt":"2026-05-20T07:10:05","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/maurits-sanders\/"},"modified":"2026-05-20T07:10:25","modified_gmt":"2026-05-20T07:10:25","slug":"maurits-sanders","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/maurits-sanders\/","title":{"rendered":"Maurits Sanders"},"content":{"rendered":"","protected":true},"excerpt":{"rendered":"","protected":true},"author":7,"featured_media":15282,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-15281","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","post-password-required","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"naam_van_het_proefschift":"Genetics and Epilepsy Surgery","samenvatting":"Nederlandstalige samenvatting\n\nEpilepsiechirurgie is momenteel de enige potentieel curatieve behandeling voor pati\u00ebnten met medicatieresistente focale epilepsie. De preoperatieve besluitvorming is traditioneel gebaseerd op een combinatie van de klinische aanvalsbeschrijving (semiologie), EEG en beeldvorming. Een aangetoonde structurele afwijking, bij voorkeur zichtbaar op MRI en passend bij de elektro-klinische gegevens, geldt daarbij als voornaamste uitgangspunt bij de beoordeling van geschiktheid voor epilepsiechirurgie.\n\nTot voor kort speelde genetische diagnostiek nauwelijks een rol in het prechirurgische traject. Alleen bij kinderen met epileptische encefalopathie\u00ebn of een syndromaal beeld werd soms genetisch onderzoek overwogen, maar bij focale epilepsie zonder duidelijke syndromale kenmerken werd het doorgaans niet relevant geacht.\n\nDankzij nieuwe DNA-analysetechnieken, zoals next-generation sequencing, en een een beter begrip van zowel aangeboren als verworven oorzaken van epilepsie is deze denkwijze veranderd. Bij kinderen met focale epilepsie worden inmiddels regelmatig genetische afwijkingen gevonden, ook wanneer MRI of weefselonderzoek geen afwijkingen laten zien. Daarmee verliest het traditionele onderscheid tussen een \u2018structurele\u2019 en een \u2018genetische\u2019 oorzaak klinische waarde, en krijgt genetisch onderzoek een steeds belangrijkere rol bij het begrijpen en classificeren van epilepsie.\n\nDe klinische meerwaarde van genetisch onderzoek binnen de prechirurgische besluitvorming is echter nog niet eenduidig vastgesteld. Belangrijke vragen zijn onder meer: wanneer is genetisch onderzoek ge\u00efndiceerd, hoe moeten genetische bevindingen worden ge\u00efnterpreteerd in relatie tot andere diagnostische gegevens, en heeft een genetische diagnose voorspellende waarde voor de uitkomst van epilepsiechirurgie? Ook is de vraag of genetisch onderzoek kan bijdragen aan een sneller en zorgvuldiger prechirurgisch traject, en hoe dit zich verhoudt tot het streven naar vroege interventie (vroege interventie leidt zoals bekend tot betere uitkomsten).\n\nDit proefschrift onderzoekt of, hoe en wanneer genetische diagnostiek zinvol kan worden ingezet in het prechirurgische evaluatietraject van pati\u00ebnten met medicatieresistente focale epilepsie, en heeft tot doel de timing, selectie en uitkomst van epilepsiechirurgie te optimaliseren.\n\nDeel I. De rol van genetisch onderzoek in epilepsiechirurgie\n\nHoofdstuk 2 schetst de genetische basis van epilepsie en de technologische ontwikkelingen die dit veld de afgelopen decennia hebben gevormd. Varianten in genen die betrokken zijn bij uiteenlopende biologische mechanismen (zoals ionkanaal- en synapsfunctie, transcriptieregulatie, metabolisme en het mTOR-signaalpad) kunnen ten grondslag liggen aan zowel focale als gegeneraliseerde epilepsie\u00ebn, met of zonder structurele afwijkingen. De vroegere indeling in \u2018idiopathische\u2019 en \u2018symptomatische\u2019 epilepsie\u00ebn is daarmee vervangen door een op etiologie gebaseerde classificatie. Hoewel inmiddels zeker is dat genetisch onderzoek waardevolle etiologische en prognostische informatie kan opleveren, maakt genetische diagnostiek nog nauwelijks deel uit van de prechirurgische evaluatie.\n\nHoofdstuk 3 beschrijft een systematische review van 36 studies naar chirurgische uitkomsten bij pati\u00ebnten met medicatieresistente epilepsie en een genetisch bevestigde diagnose. De resultaten verschilden sterk per gen: chirurgie was vrijwel nooit succesvol bij varianten in ionkanaal- en synapsgenen (zoals SCN1A); bij pati\u00ebnten met varianten in het mTOR-signaalpad (zoals DEPDC5, NPRL2 en NPRL3) blijkt epilepsiechirurgie daarentegen regelmatig succesvol. Deze bevindingen benadrukken de toegevoegde waarde van genetisch onderzoek tijdens de preoperatieve evaluatie.\n\nHoofdstuk 4 omvat een retrospectieve cohortstudie naar genetische diagnostiek bij 2385 pati\u00ebnten die tussen 1990 en 2016 in het UMC Utrecht voor epilepsiechirurgie werden ge\u00ebvalueerd. Genetisch onderzoek werd vooral uitgevoerd bij MRI-negatieve pati\u00ebnten, maar bij bijna de helft pas nadat reeds een chirurgisch besluit was genomen. Pathogene varianten werden met name gevonden in ionkanaal- en synapsgenen en in het mTOR-signaalpad. Aanvalsvrijheid na de operatie trad uitsluitend op bij pati\u00ebnten met een mTOR-variant, zowel bij MRI-positieve als bij MRI-negatieve gevallen. Opvallend was dat bij sommige pati\u00ebnten, waaronder kinderen met een SCN1A-variant (geassocieerd met een diffuus pathofysiologisch mechanisme), de genetische diagnose pas werd gesteld na invasieve diagnostiek. De bevindingen maken duidelijk dat genetische diagnostiek, mits tijdig uitgevoerd, van waarde kan zijn om pati\u00ebnten met een grote kans op een gunstig resultaat te onderscheiden van pati\u00ebnten bij wie invasieve procedures naar verwachting weinig opleveren.\n\nDeel II. Genetische mechanismen van focale epilepsie\n\nHoofdstuk 5 beschrijft vier kinderen met familiaire, therapieresistente focale epilepsie en histologisch bevestigde focale corticale dysplasie (FCD); allen hadden een erfelijke variant in een GATOR1-gen (DEPDC5, NPRL2 of NPRL3). Bij hen was het ziektebeloop (met ontwikkelingsachterstand, vroegere aanvang van de aanvallen en ongunstige postoperatieve uitkomst), ondanks typische kenmerken van FCD, ernstiger dan bij de ouder van wie de variant afkomstig was. Literatuuronderzoek bevestigde dit patroon van toenemende ernst in opeenvolgende generaties binnen families met GATOR1-gerelateerde epilepsie. Mogelijke verklaringen zijn incomplete penetrantie, second-hit varianten of moza\u00efcisme. Deze bevindingen suggereren dat familiair voorkomende GATOR1-gerelateerde FCD een genetisch gedefinieerde subgruoep vormt met verhoogde klinische complexiteit. De uitkomst van epilepsiechirurgie is bij deze groep minder goed voorspelbaar, waardoor een zorgvuldige preoperatieve afweging extra belangrijk is.\n\nIn hoofdstuk 6 onderzoeken we kiembaan- en somatische varianten in hersenweefsel van kinderen die een epilepsieoperatie ondergingen wegens (vermoedelijke) corticale aanlegstoornissen (malformations of cortical development, MCD). Bij FCD type II en hemimegalencefalie (HME) werden vooral varianten in het mTOR-signaalpad gevonden. Bij FCD type I, mild malformation of cortical development (mMCD) en mild malformation of cortical development with oligodendroglial hyperplasia and epilepsy (MOGHE) was de genetische achtergrond heterogener, met onder andere SLC35A2-varianten. Ook in weefsel zonder duidelijke histologische afwijkingen werden somatische varianten aangetoond, onder meer in SLC35A2 en DEPDC5, vaak met een lage allelfrequentie (<5%). De resultaten benadrukken opnieuw het belang van gevoelige analysetechnieken, aangezien deze bijdragen aan een hogere diagnostische opbrengst en een betere genetische classificatie van zowel structurele als niet-structurele focale epilepsie.\n\nHoofdstuk 7 beschrijft een Europese multicentrische studie naar operatieve uitkomsten bij niet-lesionale pati\u00ebnten (met normale MRI en normaal weefselonderzoek) met focale epilepsie. Bijna de helft van de pati\u00ebnten met temporaalkwabepilepsie werd aanvalsvrij, waarbij degenen die ook een hippocampectomie hadden ondergaan de beste uitkomsten hadden. Extratemporale chirurgie had daarentegen weinig succes. Ook invasieve monitoring hing, ongeacht de resectielocatie, samen met een slechtere uitkomst. Een langere epilepsieduur en aspecifieke gliose bleken eveneens ongunstige prognostische factoren. Genetisch onderzoek was slechts bij een klein deel van de pati\u00ebnten verricht en had geen causale varianten opgeleverd. Deze resultaten laten zien dat resectieve epilepsiechirurgie ook bij afwezigheid van structurele afwijkingen zinvol kan zijn. Daarnaast laten de resultaten zien dat het tot op heden beperkte gebruik van genetische diagnostiek een beperking vormt, juist voor deze pati\u00ebntengroep. In de toekomst zullen deze pati\u00ebnten baat hebben bij moleculair-genetisch onderzoek dat is gericht op betere etiologische classificatie en betrouwbare prognostische markers voor epilepsiechirurgie.\n\nDeel III. Timing, uitkomst en klinische integratie van genetisch onderzoek\n\nIn hoofdstuk 8 evalueren we factoren die de timing van epilepsiechirurgie be\u00efnvloeden bij kinderen met MCD of laaggradige epilepsie-geassocieerde tumoren (LEAT). Kinderen met LEAT werden gemiddeld sneller geopereerd dan pati\u00ebnten met MCD. Vroege medicatieresistentie, zichtbaarheid van een focus op de eerste MRI en een latere leeftijd bij aanvang van de epilepsieaanvallen hingen samen met een korter interval tot operatie. Een korter interval hing bovendien samen met een betere uitkomst. Bij een aanzienlijk deel van de pati\u00ebnten die aanvankelijk als MRI-negatief werden beschouwd, werd in het expertisecentrum alsnog een focus ge\u00efdentificeerd. Deze bevinding benadrukt het belang van vroege verwijzing en beoordeling in gespecialiseerde centra.\n\nOp basis van de in dit proefschrift beschreven onderzoeken kom ik tot de volgende conclusies:\n\n1. Epilepsiechirurgie kan succesvol zijn bij pati\u00ebnten met een genetische oorzaak, maar de uitkomst varieert afhankelijk van het onderliggende pathofysiologische mechanisme (hoofdstuk 3).\n2. Genetisch onderzoek kan de klinische besluitvorming ondersteunen en dient derhalve consequent en in een vroeg stadium te worden overwogen bij alle pati\u00ebnten die mogelijk in aanmerking komen voor epilepsiechirurgie (hoofdstuk 3 en 4).\n3. Pati\u00ebnten met GATOR1-gerelateerde familiaire FCD vormen een uitdagende subgroep, met een fenotype dat varieert tussen generaties en met gemiddeld minder gunstige chirurgische uitkomsten (hoofdstuk 5).\n4. Bij sommige niet-lesionale pati\u00ebnten werden somatische varianten met een lage allelfrequentie in hersenweefsel en moza\u00efcisme in bloed gevonden (hoofdstuk 6).\n5. De prevalentie van somatische varianten bij pati\u00ebnten met mMCD en bij pati\u00ebnten met niet-lesionale epilepsie wordt vermoedelijk onderschat; deze bevinding benadrukt het belang van gevoelige sequencing-methoden met als doel een hogere diagnostische opbrengst en een betere prechirurgische besluitvorming (hoofdstuk 6).\n6. Zelfs zogenoemde niet-lesionele pati\u00ebnten, bij wie op MRI en in weefselonderzoek geen causale afwijkingen konden worden vastgesteld en bij wie de onderliggende genetische oorzaken onvolledig zijn opgehelderd, kunnen langdurige postoperatieve aanvalsvrijheid bereiken, met name na mesiotemporale resecties (hoofdstuk 7).\n7. Het geringe succespercentage bij extratemporale, niet-lesionale chirurgie benadrukt de noodzaak van nadere moleculaire karakterisering teneinde betrouwbare voorspellers van de uitkomst te identificeren (hoofdstuk 7).\n8. Een kortere tijd tussen de diagnose van epilepsie en operatie is onafhankelijk geassocieerd met een grotere kans op aanvalsvrijheid na epilepsiechirurgie (hoofdstuk 8).\n9. Bij afwezigheid van duidelijke MRI-afwijkingen verdient vroege verwijzing naar een expertisecentrum aanbeveling (hoofdstuk 8).","summary":"Epilepsy surgery is currently the only potentially curative treatment for patients with drug-resistant focal epilepsy. Preoperative decision-making is traditionally based on a combination of clinical seizure description (semiology), EEG, and imaging. A demonstrated structural abnormality, preferably visible on MRI and consistent with electro-clinical data, serves as the primary starting point for assessing suitability for epilepsy surgery.\n\nUntil recently, genetic diagnostics played almost no role in the presurgical trajectory. Genetic testing was sometimes considered only in children with epileptic encephalopathies or a syndromic presentation, but was generally deemed irrelevant in focal epilepsy without clear syndromic features.\n\nThanks to new DNA analysis techniques, such as next-generation sequencing, and a better understanding of both congenital and acquired causes of epilepsy, this mindset has changed. Genetic abnormalities are now regularly found in children with focal epilepsy, even when MRI or tissue examination shows no abnormalities. Consequently, the traditional distinction between a 'structural' and a 'genetic' cause is losing clinical value, and genetic research is playing an increasingly important role in understanding and classifying epilepsy.\n\nThe clinical added value of genetic research within presurgical decision-making has not yet been unambiguously established. Important questions include: when is genetic research indicated, how should genetic findings be interpreted in relation to other diagnostic data, and does a genetic diagnosis have predictive value for the outcome of epilepsy surgery? There is also the question of whether genetic research can contribute to a faster and more thorough presurgical trajectory, and how this relates to the pursuit of early intervention (as early intervention is known to lead to better outcomes).\n\nThis dissertation examines if, how, and when genetic diagnostics can be meaningfully used in the presurgical evaluation trajectory of patients with drug-resistant focal epilepsy, aiming to optimize the timing, selection, and outcome of epilepsy surgery.\n\nPart I. The role of genetic research in epilepsy surgery\n\nChapter 2 outlines the genetic basis of epilepsy and the technological developments that have shaped this field over the past decades. Variants in genes involved in various biological mechanisms (such as ion channel and synapse function, transcriptional regulation, metabolism, and the mTOR signaling pathway) can underlie both focal and generalized epilepsies, with or without structural abnormalities. The previous classification into 'idiopathic' and 'symptomatic' epilepsies has thus been replaced by an etiology-based classification. While it is now certain that genetic research can yield valuable etiological and prognostic information, genetic diagnostics are still barely part of the presurgical evaluation.\n\nChapter 3 describes a systematic review of 36 studies on surgical outcomes in patients with drug-resistant epilepsy and a genetically confirmed diagnosis. Results varied greatly per gene: surgery was almost never successful for variants in ion channel and synapse genes (such as SCN1A); conversely, epilepsy surgery frequently appears successful in patients with variants in the mTOR signaling pathway (such as DEPDC5, NPRL2, and NPRL3). These findings highlight the added value of genetic research during preoperative evaluation.\n\nChapter 4 comprises a retrospective cohort study of genetic diagnostics in 2385 patients evaluated for epilepsy surgery at UMC Utrecht between 1990 and 2016. Genetic testing was primarily performed in MRI-negative patients, but for nearly half, only after a surgical decision had already been made. Pathogenic variants were mainly found in ion channel and synapse genes and in the mTOR signaling pathway. Seizure freedom after surgery occurred exclusively in patients with an mTOR variant, in both MRI-positive and MRI-negative cases. Notably, in some patients, including children with an SCN1A variant (associated with a diffuse pathophysiological mechanism), the genetic diagnosis was only established after invasive diagnostics. The findings make clear that genetic diagnostics, if performed timely, can be valuable for distinguishing patients with a high chance of a favorable result from those for whom invasive procedures are expected to yield little.\n\nPart II. Genetic mechanisms of focal epilepsy\n\nChapter 5 describes four children with familial, drug-resistant focal epilepsy and histologically confirmed focal cortical dysplasia (FCD); all had a hereditary variant in a GATOR1 gene (DEPDC5, NPRL2, or NPRL3). In them, the disease course (including developmental delay, earlier seizure onset, and unfavorable postoperative outcome), despite typical features of FCD, was more severe than in the parent from whom the variant originated. Literature research confirmed this pattern of increasing severity in successive generations within families with GATOR1-related epilepsy. Possible explanations include incomplete penetrance, second-hit variants, or mosaicism. These findings suggest that familial GATOR1-related FCD forms a genetically defined subgroup with increased clinical complexity. The outcome of epilepsy surgery is less predictable in this group, making careful preoperative weighing extra important.\n\nIn Chapter 6, we examine germline and somatic variants in the brain tissue of children who underwent epilepsy surgery for (suspected) cortical malformations (malformations of cortical development, MCD). In FCD type II and hemimegalencephaly (HME), variants in the mTOR signaling pathway were primarily found. In FCD type I, mild malformation of cortical development (mMCD), and mild malformation of cortical development with oligodendroglial hyperplasia and epilepsy (MOGHE), the genetic background was more heterogeneous, including SLC35A2 variants. Somatic variants were also demonstrated in tissue without clear histological abnormalities, including in SLC35A2 and DEPDC5, often with a low allele frequency (<5%). The results again emphasize the importance of sensitive analysis techniques, as these contribute to a higher diagnostic yield and better genetic classification of both structural and non-structural focal epilepsy.\n\nChapter 7 describes a European multicenter study of surgical outcomes in non-lesional patients (with normal MRI and normal tissue examination) with focal epilepsy. Nearly half of the patients with temporal lobe epilepsy became seizure-free, with those who also underwent a hippocampectomy having the best outcomes. Conversely, extratemporal surgery had little success. Invasive monitoring, regardless of the resection location, was also associated with a poorer outcome. A longer epilepsy duration and non-specific gliosis also appeared to be unfavorable prognostic factors. Genetic research had been conducted in only a small portion of patients and had yielded no causal variants. These results show that resective epilepsy surgery can be useful even in the absence of structural abnormalities. Furthermore, the results show that the currently limited use of genetic diagnostics constitutes a limitation, especially for this patient group. In the future, these patients will benefit from molecular genetic research focused on better etiological classification and reliable prognostic markers for epilepsy surgery.\n\nPart III. Timing, outcome, and clinical integration of genetic research\n\nIn Chapter 8, we evaluate factors influencing the timing of epilepsy surgery in children with MCD or low-grade epilepsy-associated tumors (LEAT). Children with LEAT were operated on faster on average than patients with MCD. Early drug resistance, visibility of a focus on the first MRI, and a later age at seizure onset were associated with a shorter interval to surgery. A shorter interval was also associated with a better outcome. In a significant portion of patients initially considered MRI-negative, a focus was nonetheless identified in the expertise center. This finding emphasizes the importance of early referral and assessment in specialized centers.\n\nBased on the studies described in this dissertation, I arrive at the following conclusions:\n\n1. Epilepsy surgery can be successful in patients with a genetic cause, but the outcome varies depending on the underlying pathophysiological mechanism (Chapter 3).\n2. Genetic research can support clinical decision-making and should therefore be considered consistently and at an early stage in all patients who may be eligible for epilepsy surgery (Chapters 3 and 4).\n3. Patients with GATOR1-related familial FCD form a challenging subgroup, with a phenotype that varies between generations and with average less favorable surgical outcomes (Chapter 5).\n4. In some non-lesional patients, low-level somatic variants in tissue and mosaicism in blood were found (Chapter 6).\n5. The prevalence of somatic variants in patients with mMCD and in patients with non-lesional epilepsy is likely underestimated; this finding emphasizes the importance of sensitive sequencing methods aiming for a higher diagnostic yield and better presurgical decision-making (Chapter 6).\n6. Even so-called non-lesional patients, in whom no causative lesions were identified on MRI and in tissue examination and for whom information on underlying genetic causes is incomplete, can achieve long-term postoperative seizure freedom, especially after mesiotemporal resections (Chapter 7).\n7. The low success rate in extratemporal, non-lesional surgery emphasizes the need for further molecular characterization to identify reliable predictors of the outcome (Chapter 7).\n8. A shorter time between the diagnosis of epilepsy and surgery is independently associated with a greater chance of seizure freedom after epilepsy surgery (Chapter 8).\n9. In the absence of clear MRI abnormalities, early referral to an expertise center is recommended (Chapter 8).","auteur":"Maurits Sanders","auteur_slug":"maurits-sanders","publicatiedatum":"10 juni 2026","taal":"NL","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/mauritssanders?iframe=true","url_download_pdf":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/download\/6ed7e74c-e2a0-4f7b-b6b4-aaf938d69787\/optimized","url_epub":"","ordernummer":"18884","isbn":"978-94-6534-420-1","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Universiteit Utrecht","afbeeldingen":15283,"naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Universiteit Utrecht","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/15281","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=15281"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/15281\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":15284,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/15281\/revisions\/15284"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/15282"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=15281"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=15281"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}