{"id":15221,"date":"2026-05-19T09:43:05","date_gmt":"2026-05-19T09:43:05","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/ziyi-xiong\/"},"modified":"2026-05-19T09:43:24","modified_gmt":"2026-05-19T09:43:24","slug":"ziyi-xiong","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/ziyi-xiong\/","title":{"rendered":"Ziyi Xiong"},"content":{"rendered":"","protected":true},"excerpt":{"rendered":"","protected":true},"author":7,"featured_media":15222,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-15221","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","post-password-required","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"naam_van_het_proefschift":"Advances in Human Face Genetics:","samenvatting":"Dit proefschrift onderzoekt systematisch de genetische basis van de menselijke gezichtsmorfologie door middel van een reeks onderling verbonden studies die methodologische innovatie, genetische ontdekkingen, functionele validatie, voorspelling, en evolutionaire analyse omvatten. Door in te gaan op belangrijke uitdagingen in hoogdimensionale gezicht fenotypering, multi-trait genetische associatie en biologische interpretatie, bevordert dit proefschrift het begrip van de genetische architectuur die ten grondslag ligt aan variatie in gezichtsvorm en benadrukt het de bredere implicaties voor de menselijke evolutie, forensische toepassingen en biomedisch onderzoek.\n\nHoofdstuk 2 presenteert een GWAS van 78 driedimensionale gezichtsvormfenotypes in 10.115 individuen van Europese afkomst, waarbij 24 studiebrede suggestieve loci werden ge\u00efdentificeerd, waaronder 17 nieuwe loci. Onafhankelijke replicatie in een multi-etnisch cohort van 7.917 personen bevestigde 10 loci, waaronder zes nieuwe. Polygene gezichtsscores toonden wereldwijde distributieverschillen die overeenkwamen met antropologische verwachtingen. Integratie van epigenomische datasets van craniale neurale lijstcellen en luciferase reporter assays toonde cis-regulerende activiteit aan op drie met het gezicht geassocieerde loci, waardoor meer inzicht werd verkregen in de ontwikkelingsmechanismen van gezichtsvariatie.\n\nHoofdstuk 3 levert direct in vivo functioneel bewijs voor gezichtsmorfologiegenen door Tbx15 en Pax1 knockoutmuizen te genereren via CRISPR\/Cas9. Tbx15\u2212\/\u2212 muizen vertoonden globaal verkorte gezichten en hangende oren, terwijl Pax1\u2212\/\u2212 muizen een significant verlengde neus hadden. Deze resultaten komen overeen met GWAS bevindingen bij mensen en bevestigen geconserveerde genfuncties in craniofaciale ontwikkeling bij verschillende diersoorten.\n\nHoofdstuk 4 introduceert C-GWAS, een nieuw statistisch raamwerk voor het combineren van GWAS-samenvattingsstatistieken over grote aantallen potentieel gecorreleerde eigenschappen om de statistische kracht te vergroten. Simulatiestudies toonden aan dat C-GWAS beter presteert dan bestaande multi-trait methoden. De eerste toepassing van de nieuwe C-GWAS methode op 78 gezichtskenmerken bij 10.115 individuen van Europese afkomst identificeerde 56 loci met multi-trait effecten, waaronder 17 nieuwe. Replicatie over verschillende landen heen en functionele annotaties hebben deze bevindingen verder gevalideerd. De C-GWAS methode is uitgebracht als een open-source R-pakket, waardoor brede toegankelijkheid en toepassing mogelijk is.\n\nHoofdstuk 5 onderzoekt de genetische basis van oormorfologie door het analyseren van 136 oorkarakteristieken afkomstig van 14.921 individuen uit Europese, Aziatische en Latijns-Amerikaanse cohorten, met behulp van een op deep learning-gebaseerde benadering voor oor-landmarkbepaling. GWAS meta-analyses en C-GWAS identificeerden 16 loci, waaronder acht nieuwe. De analyse onthulde significante pleitrope effecten op andere ectoderm-afgeleide eigenschappen zoals gezichtsmorfologie en kaalheid met mannelijk patroon. Functionele validatie door gen-editing experimenten in muizen bevestigden dat knock-out van Intu en Tbx15 de oormorfologie verandert, wat in vivo bewijs levert dat de ge\u00efdentificeerde genetische associaties ondersteunt.\n\nHoofdstuk 6 presenteert de grootste GWAS naar gezichtsvorm tot nu toe, zowel in steekproefgrootte als fenotypische resolutie, waarbij 946 kenmerken werden geanalyseerd die waren afgeleid van 3D gezichtsopnamen van 11.662 individuen van Europese afkomst. C-GWAS identificeerde 253 SNP's op 188 loci, waaronder 62 nieuwe loci. Gezamenlijk verklaarden deze varianten tot 7,9% van de gezichtsvariatie per kenmerk, wat een aanzienlijke verbetering is ten opzichte van eerdere schattingen. Replicatie in 9.674 Chinese individuen bevestigde 70% van de associaties. Polygene modellen gebaseerd op 382 SNP's bereikten een AUC van 0,67 voor het heridentificeren van individuen op basis van neusafbeeldingen. Daarnaast boden gezichtsreconstructies van archa\u00efsche mensen op basis van genetische gegevens nieuwe inzichten in het evolutionaire ontwikkeling van menselijke gelaatstrekken.\n\nHoofdstuk 7 stelt een schaalbaar, privacybeschermend analyse raamwerk vast voor het blootleggen van de genetische basis van beeldgebaseerde gelaatstrekken. Deze pijplijn integreert AI-gebaseerde fenotypering, C-GWAS en gefedereerd leren om grootschalige analyse mogelijk te maken zonder gevoelige beeldgegevens te delen. De eerste toepassing van deze nieuwe pijplijn op 3D gezichtsbeelden en genomische gegevens van 7.309 individuen van Europese afkomst identificeerde 43 gezichtsgeassocieerde loci, waaronder 12 nieuwe. Gezien de steekproefgrootte die niet groter is dan eerdere C-GWASs voor het gezicht, suggereert de identificatie van nieuwe loci dat de AI-gebaseerde fenotypering deels andere aspecten van het menselijk gezicht bestrijkt, met deels andere onderliggende genen, dan eerdere op herkenningspunten gebaseerde benaderingen. De pijplijn is openbaar gemaakt als een open-sourcetool, waardoor veilig en collaboratief onderzoek naar gezichtsgenetica mogelijk wordt.","summary":"This thesis systematically investigates the genetic basis of human facial morphology through a series of interconnected studies encompassing methodological innovation, genetic discoveries, functional validation, prediction and evolutionary analysis. By addressing key challenges in high-dimensional facial phenotyping, multi-trait genetic association, and biological interpretation, this thesis advances the understanding of the genetic architecture underlying facial shape variation and highlights its broader implications for human evolution, forensic applications, and biomedical research.\n\nChapter 2 presents a GWAS of 78 three-dimensional facial shape phenotypes in 10,115 individuals of European ancestry, identifying 24 study-wide suggestive loci including 17 novel ones. Independent replication in a multi-ethnic cohort of 7,917 individuals confirmed 10 loci, including six novel ones. Polygenic face scores demonstrated global distribution differences aligned with anthropological expectations. Integration of cranial neural crest cell epigenomic datasets and luciferase reporter assays demonstrated cis-regulatory activity at three face-associated loci, advancing insights into the developmental mechanisms of facial variation.\n\nChapter 3 provides direct in vivo functional evidence for facial morphology genes through the generation of Tbx15 and Pax1 knockout mice via CRISPR\/Cas9. Tbx15\u2212\/\u2212 mice exhibited globally shortened faces and drooping ears, while Pax1\u2212\/\u2212 mice displayed significantly elongated nose. These results align with human GWAS findings, confirming conserved gene functions in craniofacial development across species.\n\nChapter 4 introduces C-GWAS, a novel statistical framework for combining GWAS summary statistics across large numbers of potentially correlated traits to enhance statistical power. Simulation studies demonstrated that C-GWAS outperforms existing multi-trait methods. The first application of the novel C-GWAS method to 78 facial traits in 10,115 individuals of European ancestry identified 56 loci with multi-trait effects, including 17 novel ones. Cross-ancestry replication and functional annotations further validated these findings. The C-GWAS method is released as an open-source R package, enabling broad accessibility and application.\n\nChapter 5 investigates the genetic basis of ear morphology by analyzing 136 ear traits derived from 14,921 individuals across European, Asian, and Latin American cohorts, using a deep learning-based approach for ear landmarking. GWAS meta-analyses and C-GWAS identified 16 loci, including eight novel ones. The analysis revealed significant pleiotropic effects on other ectoderm-derived traits such as facial morphology and male-pattern baldness. Functional validation through gene editing experiments in mice confirmed that knockout of Intu and Tbx15 alters ear morphology, providing in vivo evidence supporting the identified genetic associations.\n\nChapter 6 presents the largest facial shape GWAS conducted to date, both in sample size and phenotypic resolution, analyzing 946 traits derived from 3D facial images of 11,662 individuals of European ancestry. C-GWAS identified 253 SNPs across 188 loci, including 62 novel loci. Collectively, these variants explained up to 7.9% of facial variation per trait, significantly improving upon previous estimates. Cross-ancestry replication in 9,674 Chinese individuals confirmed 70% of associations. Polygenic models based on 382 SNPs achieved an AUC of 0.67 for re-identifying individuals based on nose images. Additionally, facial reconstructions of archaic humans based on genetic data provided novel insights into the evolutionary trajectory of human facial features.\n\nChapter 7 establishes a scalable, privacy-preserving analysis framework for uncovering the genetic basis of image-based facial traits. This pipeline integrates AI-based phenotyping, C-GWAS, and federated learning to enable large-scale analysis without sharing sensitive image data. The first application of this novel pipeline to 3D facial images and genomic data from 7,309 individuals of European ancestry identified 43 face-associated loci, including 12 novel ones. Given the sample size not exceeding previous facial C-GWASs, the identification of novel loci suggests that the AI-based phenotyping covers partly different aspects of the human face, with partly different underlying genes, than previous landmark-based approaches. The pipeline is publicly released as an open-source tool, facilitating secure and collaborative research on facial genetics.","auteur":"Ziyi Xiong","auteur_slug":"ziyi-xiong","publicatiedatum":"27 mei 2026","taal":"EN","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/ziyixiong?iframe=true","url_download_pdf":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/download\/d0f27760-09fc-45a2-890e-0d7cff8f2597\/optimized","url_epub":"","ordernummer":"19098","isbn":"","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Erasmus Universiteit Rotterdam","afbeeldingen":15223,"naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Erasmus Universiteit Rotterdam","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/15221","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=15221"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/15221\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":15224,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/15221\/revisions\/15224"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/15222"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=15221"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=15221"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}