{"id":15179,"date":"2026-05-18T13:25:06","date_gmt":"2026-05-18T13:25:06","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/philipp-mohr\/"},"modified":"2026-05-18T13:25:24","modified_gmt":"2026-05-18T13:25:24","slug":"philipp-mohr","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/philipp-mohr\/","title":{"rendered":"Philipp Mohr"},"content":{"rendered":"","protected":true},"excerpt":{"rendered":"","protected":true},"author":7,"featured_media":15180,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-15179","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","post-password-required","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"naam_van_het_proefschift":"Advancing 89Zr-immunoPET methodology","samenvatting":"Dit proefschrift richt zich op methodologische ontwikkelingen voor de kwantitatieve analyse van met 89Zr-gelabelde monoklonale antilichamen met behulp van positronemissietomografie (PET). De introductie van PET\/CT-scanners met een lange axiale lengte (long axial field of view, LAFOV), met een aanzienlijk hogere gevoeligheid dan conventionele systemen, biedt nieuwe mogelijkheden voor beeldacquisitie, vermindering van de ge\u00efnjecteerde activiteit en robuustere multi\u2013time\u2013point kinetische analyses. Aan de hand van klinische gegevens, Monte-Carlo-simulaties en methodologische studies beschrijft dit proefschrift hoe LAFOV PET kan bijdragen aan verbetering van nauwkeurigheid, reproduceerbaarheid en biologische interpretatie van 89Zr-immunoPET.\n\nHoofdstuk 1 (Algemene introductie en opzet van het proefschrift) biedt een inleiding tot PET, de kenmerken van 89Zr-gelabelde antilichamen en belangrijke methodologische uitdagingen in immunoPET. Ook worden de beperkingen van de huidige praktijk besproken, waaronder lange scantijden, ruisgevoeligheid en de beperkte interpretatieve waarde van enkelvoudige SUV-metingen. Daarnaast introduceert dit hoofdstuk de mogelijkheden van LAFOV PET en worden de centrale doelstellingen van het proefschrift beschreven.\n\nHoofdstuk 2 (Ontwikkelingen en uitdagingen in de methodologie van 89Zr-immunoPET) geeft een uitgebreid literatuuroverzicht van klinische en preklinische immunoPET-studies. Het bespreekt traceropname-mechanismen, bloedplasmadynamiek, bindingsprocessen, acquisitiestrategie\u00ebn en kwantitatieve methoden. Belangrijke bronnen van variabiliteit worden uitgelegd, evenals de toenemende rol van multi\u2013time\u2013point acquisitie en vereenvoudigde kinetische modellering.\n\nHoofdstuk 3 (Vergelijking van lange en korte axiale PET\/CT voor 89Zr-trastuzumab: semi kwantitatieve analyse) vergelijkt de beeldkwaliteit en semi-kwantitatieve parameters tussen een LAFOV PET\/CT en een scanner met een korte axiale lengte. Gemiddeld bleken SUVmax en SUVpeak respectievelijk ongeveer 16% en 10% hoger op de korte-axiale scanner, voornamelijk door invloed van ruis. Dankzij de hogere gevoeligheid van LAFOV PET kon de scantijd, met behoud van betrouwbare SUVmax-metingen, worden verkort van 30 naar 15 minuten voor SUVmax (factor 2) en van 30 naar 10 minuten voor SUVpeak (factor 3). Verdere reducties (factor 8\u201310) zijn theoretisch mogelijk, maar niet wenselijk vanwege toenemende bias en verslechtering van de beeldkwaliteit. Deze resultaten illustreren het voordeel van verhoogde gevoeligheid voor semi-kwantitatieve immunoPET en de praktische grenzen van scantijdreductie.\n\nHoofdstuk 4 bestaat uit twee delen. In het eerste deel (Dosisreductie voor 89Zr-immuno PET met LAFOV PET\/CT) werd onderzocht in hoeverre de verhoogde gevoeligheid kan worden benut om de ge\u00efnjecteerde activiteit te verlagen. Door de volledige ringcapaciteit van de scanner te benutten voor de reconstructie (MRD 322) werd aangetoond dat in het centrale deel van het gezichtsveld een tweevoudige extra reductie haalbaar is vergeleken met de standaard ring capaciteit van de scanner (MRD 85), en dat in totaal een viervoudige dosisreductie mogelijk is zonder verlies van kwantitatieve nauwkeurigheid. In het tweede deel (Effect van intrinsieke LSO-achtergrond op ultra-laag-activiteit 89Zr-beeldvorming) lieten GATE-simulaties zien dat, zelfs bij zeer lage activiteit, de intrinsieke LSO-achtergrondradioactiviteit na correctie geen praktische beperking vormt. De voornaamste beperkende factor bij verdere dosisreductie is dus beeldruis, niet kristalradioactiviteit.\n\nHoofdstuk 5 (Methodologische overwegingen bij de kwantificatie van 89Zr-immunoPET) presenteert kinetische simulaties gebaseerd op een twee-compartimentmodel. Het hoofdstuk toont dat SUV en TBR sterk kunnen vari\u00ebren tussen pati\u00ebnten met dezelfde weefselkinetiek, enkel door verschillen in bloedplasmaklaring. Dit heeft belangrijke implicaties voor vroege dosis-escalatiestudies, pati\u00ebnten die therapeutische antilichamen ontvangen en situaties met verschillende sink-orgaan-groottes. De resultaten benadrukken dat statische SUV-metingen in deze omstandigheden misleidend kunnen zijn en dat input\u2013genormaliseerde methoden zoals Patlak-analyse beter geschikt zijn.\n\nHoofdstuk 6 (Patlak-analyse versus vereenvoudigde kwantificatie voor multi-time-point 89Zr-immunoPET) richt zich op een klinische studie waarin pati\u00ebnten verschillende doses koud antilichaam ontvingen. De analyse liet dosisafhankelijke verlagingen in Ki zien in gezonde organen, vooral in de milt als belangrijk sink-orgaan. In laesies leidde een hogere totaal toegediende antilichaamhoeveelheid tot hogere SUV maar niet tot hogere Ki; een aanzienlijk deel van het signaal bleek tot dag 7 reversibel. Dit toont aan dat Patlak-analyse kan helpen bij het bepalen van de optimale injectiedosis en het meest informatieve scantijdstip.\n\nHoofdstuk 7 (Verlate 89Zr-trastuzumab beeldvorming en multi\u2013time\u2013point analyse met LAFOV PET\/CT) onderzoekt beeldvorming van dag 4 tot dag 14 post-injectie. De beeldkwaliteit bleef adequaat tot minstens dag 14. Twee strategie\u00ebn bleken haalbaar: (i) de enkele scans verschuiven naar dag 7\u201310, of (ii) twee scans uitvoeren, bijvoorbeeld op dag 4 en dag 7. Met twee tijdspunten kon een relatieve Patlak-analyse zonder bloedafname worden uitgevoerd. De eerste voxelwijze Ki\u2019-kaarten voor 89Zr-immunoPET werden gemaakt en toonden verbeterd laesiecontrast, vooral op late tijdstippen. Het hoofdstuk bespreekt ook uitdagingen in segmentatie en registratie bij longitudinale datasets.\n\nTot slot omvat Hoofdstuk 8 (Algemene discussie, toekomstperspectieven en conclusies) de belangrijkste bevindingen en bespreekt het de implicaties voor scantiming, inputfunctie nauwkeurigheid, de beperkingen van Patlak-analyse, segmentatie en registratie, en harmonisatie van 89Zr-imaging. Toekomstuk onderzoek kan onder meer gericht zijn op verbeterde kinetische modellering, dual-tracer beeldvorming, AI-ondersteunde segmentatie en registratie, integratie met biologische data en de mogelijkheden van total-body PET.\n\nSamengevat laat dit proefschrift zien dat LAFOV PET\/CT aanzienlijke voordelen biedt voor 89Zr-immunoPET, waaronder verbeterde kwantitatieve stabiliteit, lagere ruis, substanti\u00eble dosisreductie en de haalbaarheid van multi\u2013time\u2013point kinetische analyse. Eenvoudige SUV-interpretatie blijkt vaak onvoldoende om complexe immunokinetiek te beschrijven, terwijl vereenvoudigde kinetische methoden zoals Patlak-analyse robuustere en biologisch relevantere parameters opleveren. Deze bevindingen onderstrepen de waarde van immunoPET voor het karakteriseren van geneesmiddeldistributie, target engagement en immuunbiologie binnen gepersonaliseerde oncologische zorg en daarbuiten.","summary":"This thesis focuses on methodological developments for the quantitative analysis of 89Zr-labelled monoclonal antibodies using positron emission tomography (PET). The introduction of PET\/CT scanners with a long axial field of view (LAFOV), which have significantly higher sensitivity than conventional systems, offers new possibilities for image acquisition, reduction of injected activity, and more robust multi-time-point kinetic analyses. Using clinical data, Monte Carlo simulations, and methodological studies, this thesis describes how LAFOV PET can contribute to improving accuracy, reproducibility, and biological interpretation of 89Zr-immunoPET.\n\nChapter 1 (General introduction and thesis outline) provides an introduction to PET, the characteristics of 89Zr-labelled antibodies, and key methodological challenges in immunoPET. The limitations of current practice are also discussed, including long scan times, noise sensitivity, and the limited interpretive value of single SUV measurements. Additionally, this chapter introduces the possibilities of LAFOV PET and describes the central objectives of the thesis.\n\nChapter 2 (Advances and challenges in immunoPET methodology) provides an extensive literature review of clinical and preclinical immunoPET studies. It discusses tracer uptake mechanisms, blood plasma dynamics, binding processes, acquisition strategies, and quantitative methods. Important sources of variability are explained, as well as the increasing role of multi-time-point acquisition and simplified kinetic modelling.\n\nChapter 3 (Comparison of long and short axial PET\/CT for 89Zr-trastuzumab: semi-quantitative analysis) compares image quality and semi-quantitative parameters between a LAFOV PET\/CT and a scanner with a short axial length. On average, SUVmax and SUVpeak were found to be approximately 16% and 10% higher, respectively, on the short-axial scanner, primarily due to the influence of noise. Thanks to the higher sensitivity of LAFOV PET, scan time could be reduced from 30 to 15 minutes for SUVmax (factor 2) and from 30 to 10 minutes for SUVpeak (factor 3), while maintaining reliable SUVmax measurements. Further reductions (factor 8\u201310) are theoretically possible but undesirable due to increasing bias and deterioration of image quality. These results illustrate the benefit of increased sensitivity for semi-quantitative immunoPET and the practical limits of scan time reduction.\n\nChapter 4 consists of two parts. In the first part (Dose reduction for 89Zr-immunoPET with LAFOV PET\/CT), the extent to which increased sensitivity can be used to lower injected activity was investigated. By utilizing the scanner's full ring capacity for reconstruction (MRD 322), it was demonstrated that a twofold extra reduction is achievable in the central part of the field of view compared to the scanner's standard ring capacity (MRD 85), leading to a total possible fourfold dose reduction without loss of quantitative accuracy. In the second part (Effect of intrinsic LSO background on ultra-low-activity 89Zr imaging), GATE simulations showed that, even at very low activity, intrinsic LSO background radioactivity after correction does not form a practical limitation. The primary limiting factor for further dose reduction is thus image noise, not crystal radioactivity.\n\nChapter 5 (Methodological considerations in the quantification of 89Zr-immunoPET) presents kinetic simulations based on a two-compartment model. The chapter shows that SUV and TBR can vary greatly between patients with the same tissue kinetics, solely due to differences in blood plasma clearance. This has important implications for early dose-escalation studies, patients receiving therapeutic antibodies, and situations with different sink-organ sizes. The results emphasize that static SUV measurements can be misleading in these circumstances and that input-normalized methods such as Patlak analysis are better suited.\n\nChapter 6 (Patlak analysis versus simplified quantification for multi-time-point 89Zr-immunoPET) focuses on a clinical study in which patients received different doses of cold antibody. The analysis showed dose-dependent reductions in Ki in healthy organs, especially in the spleen as an important sink organ. In lesions, a higher total administered antibody amount led to higher SUV but not higher Ki; a significant part of the signal appeared to be reversible until day 7. This shows that Patlak analysis can help determine the optimal injection dose and the most informative scan timing.\n\nChapter 7 (Delayed 89Zr-trastuzumab imaging and multi-time-point analysis with LAFOV PET\/CT) examines imaging from day 4 to day 14 post-injection. Image quality remained adequate until at least day 14. Two strategies appeared feasible: (i) shifting single scans to day 7\u201310, or (ii) performing two scans, for example on day 4 and day 7. With two time points, a relative Patlak analysis without blood sampling could be performed. The first voxelwise Ki\u2019 maps for 89Zr-immunoPET were created and showed improved lesion contrast, especially at late time points. The chapter also discusses challenges in segmentation and registration with longitudinal datasets.\n\nFinally, Chapter 8 (General discussion, future perspectives, and conclusions) covers the most important findings and discusses the implications for scan timing, input function accuracy, the limitations of Patlak analysis, segmentation and registration, and harmonization of 89Zr imaging. Future research can focus, among other things, on improved kinetic modelling, dual-tracer imaging, AI-supported segmentation and registration, integration with biological data, and the possibilities of total-body PET.\n\nIn summary, this thesis shows that LAFOV PET\/CT offers significant advantages for 89Zr-immunoPET, including improved quantitative stability, lower noise, substantial dose reduction, and the feasibility of multi-time-point kinetic analysis. Simple SUV interpretation often proves insufficient to describe complex immunokinetics, while simplified kinetic methods such as Patlak analysis yield more robust and biologically relevant parameters. These findings underscore the value of immunoPET for characterizing drug distribution, target engagement, and immune biology within personalized oncological care and beyond.","auteur":"Philipp Mohr","auteur_slug":"philipp-mohr","publicatiedatum":"15 juni 2026","taal":"NL","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/philippmohr?iframe=true","url_download_pdf":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/download\/753cb31a-0a4f-4bff-a025-d8d46c0ff1e5\/optimized","url_epub":"","ordernummer":"18818","isbn":"978-94-6534-339-6","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Rijksuniversiteit Groningen","afbeeldingen":15181,"naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Rijksuniversiteit Groningen","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/15179","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=15179"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/15179\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":15182,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/15179\/revisions\/15182"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/15180"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=15179"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=15179"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}