{"id":15125,"date":"2026-05-13T11:25:25","date_gmt":"2026-05-13T11:25:25","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/eric-thee\/"},"modified":"2026-05-13T11:25:43","modified_gmt":"2026-05-13T11:25:43","slug":"eric-thee","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/eric-thee\/","title":{"rendered":"Eric Thee"},"content":{"rendered":"","protected":true},"excerpt":{"rendered":"","protected":true},"author":7,"featured_media":15126,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-15125","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","post-password-required","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"naam_van_het_proefschift":"AGE-RELATED MACULAR DEGENERATION IN THE ERA OF AI & OMICS","samenvatting":"Leeftijdsgebonden maculadegeneratie (LMD) is wereldwijd \u00e9\u00e9n van de belangrijkste oorzaken van onomkeerbaar gezichtsscherpteverlies. Het aantal mensen met LMD zal naar verwachting tegen 2040 verdubbelen, waardoor de druk op de oogzorg verder toeneemt en er steeds meer behoefte is aan innovatieve en duurzame oplossingen. Ontwikkelingen in kunstmatige intelligentie (AI) en omics-technologie\u00ebn bieden nieuwe mogelijkheden om beeldvormende, moleculaire en klinische gegevens beter te benutten. In dit proefschrift wordt vanuit een epidemiologisch perspectief onderzocht hoe deze technologie\u00ebn kunnen bijdragen aan vroegere opsporing, nauwkeurigere voorspelling van ziekteprogressie en beter inzicht in het ziektebeloop van LMD.\n\nHoofdstuk 2.1 beschrijft de belangrijkste principes en toepassingen van AI in de oogheelkunde, met bewezen effectiviteit bij screening op diabetische retinopathie en een groeiende rol bij de beoordeling van LMD en glaucoom. De prestaties van AI-modellen hangen sterk samen met de kwaliteit van de gebruikte data en referentiestandaarden. Visualisatie-instrumenten, zoals heatmaps, kunnen de interpretatie van modeluitkomsten ondersteunen en het vertrouwen van clinici vergroten.\n\nHoofdstuk 2.2 bouwt hierop voort met het concept van \u2018betrouwbare\u2019 AI en de blijvende kloof tussen technologische ontwikkeling en klinische implementatie. Nauwkeurigheid alleen is onvoldoende: AI-systemen moeten ook veilig, transparant en toetsbaar zijn. Verantwoorde implementatie vraagt om nauwe samenwerking tussen ontwikkelaars, reading centers, clinici, instellingen, toezichthouders en zorgverzekeraars, die gezamenlijk verantwoordelijkheid dragen voor de veilige en effectieve inzet van AI in de oogzorg.\n\nHoofdstuk 3.1 beoordeelt LMD-referentiestandaarden voor AI-ontwikkeling op basis van langetermijngegevens van ruim 9,000 deelnemers uit de Rotterdam Studie. De eenvoudige AREDS-classificatie en de Rotterdam-classificatie bleken het meest geschikt voor screening- en interventiestudies, terwijl het 3-Continent harmonisatiemodel het meest geschikt was voor risicovoorspelling. Kwantitatieve metingen van drusen en pigmentveranderingen bleken sterke voorspellers van progressie, wat de meerwaarde benadrukt van continue fenotypering boven categorische classificatie.\n\nHoofdstuk 3.2 presenteert een deep-learning model dat vroege en intermediaire LMD-kenmerken (drusen, reticulaire pseudodrusen en pimentveranderingen) detecteert en kwantificeert op fundusfoto\u2019s. Het model werd getraind op multimodale, expert-geannoteerde Europese datasets en extern gevalideerd in een onafhankelijke populatie, waarbij prestaties op expertniveau werden behaald. Deze aanpak biedt een objectieve methode voor LMD-beoordeling in zowel onderzoek als klinische praktijk.\n\nHoofdstuk 3.3 integreert de LMD-kenmerken uit hoofdstuk 3.2 in een dynamisch model dat het langetermijnrisico op geografische atrofie en neovasculaire LMD voorspelt. Op basis van de gegevens uit de Rotterdam studie met externe validatie in een onafhankelijk cohort, bereikte het voorspellingsmodel een hoge voorspellende nauwkeurigheid (AUC 0,89) voor geografische atrofie na 10 jaar. Dit model maakt individuele, continue risicoschattingen mogelijk, die relevant zijn voor zowel klinische interventiestudies als besluitvorming in de spreekkamer.\n\nVervolgens richt het proefschrift zich op moleculaire en systemische risicofactoren voor LMD. Hoofdstuk 4.1 onderzocht het ARMS2\/HTRA1 risico locus op basis van gegevens van het EYE-RISK consortium met meer dan 17,000 Europese deelnemers. Homozygote dragers hadden een tot twaalfvoudig verhoogd risico op late LMD en ontwikkelden deze gemiddeld tien jaar eerder. De variant was niet geassocieerd met kleine of harde drusen, wat erop wijst dat deze vooral het ziekteverloop versnelt zodra vroege afwijkingen aanwezig zijn. Vergeleken met dragers van varianten in het complementsysteem werd een agressiever fenotype gezien, met een hoger risico op neovasculaire LMD.\n\nHoofdstuk 4.2 onderzocht metabolomics profielen in het bloed bij circa 6,000 deelnemers uit vijf Europese cohorten. Duidelijke verschillen tussen ziektestadia kwamen naar voren: vroege LMD ging gepaard met veranderingen in lipide-gerelateerde metabolieten, terwijl late LMD vooral geassocieerd was met aminozuren en ketonlichamen. Zowel genetische LMD-varianten als leefstijlfactoren waren geassocieerd met deze metabolietprofielen. Leefstijlfactoren, zoals roken en voeding, verklaarden echter het grootste deel van de variatie en waren betrokken bij meer dan 70% van de met LMD-geassocieerde metabolieten. Deze bevindingen positioneren metabolomics als een waardevol venster op de interactie tussen genetische aanleg, leefstijl en ziekte-expressie.\n\nIn hoofdstuk 4.3 werd de relatie tussen diabetes, antidiabetische medicatie en LMD-risico ondezocht bij meer dan 11,000 deelnemers uit de Rotterdam Studie. Onbehandelde diabetes was geassocieerd met een verhoogd LMD-risico, terwijl antidiabetica, met name sulfonylureumderivaten en metformine, geassocieerd waren met een lager risico en latere ziektestart. Dit wijst erop dat systemische metabole regulatie mogelijk een beschermend effect heeft op het netvlies.\n\nHoofdstuk 5 brengt de bevindingen uit de voorgaande hoofdstukken samen en bespreekt hun betekenis voor toekomstig onderzoek en de klinische praktijk. Betrouwbare AI vraagt om meer dan technische validatie; het vereist continue monitoring, transparantie en inbedding in bestaande zorgprocessen. Beschreven wordt hoe AI een plaats kan krijgen binnen de oogheelkundige zorg en hoe datagedreven besluitvorming in de praktijk vorm kan krijgen. Voor LMD kan dit bijdragen aan vroegtijdigere interventie en gerichtere follow-up, op basis van een combinatie van beeldvorming, omics en klinische gegevens. De toekomst van oogheelkundige AI zal afhangen van open samenwerking, het delen van gegevens tussen onderzoeksgroepen en de bereidheid van clinici om actief met deze technologie\u00ebn te werken. Tevens wordt een epidemiologisch perspectief ge\u00efntroduceerd, waarin de gedeelde doelen, maar ook de verschillende benaderingen van AI en epidemiologie worden belicht. Vooruitgang zal komen van onderzoekers en artsen die beide disciplines beheersen en weten te verbinden.\n\nConcluderend beschrijft dit proefschrift een traject van concept naar klinische toepassing: van de basisprincipes van betrouwbare AI (hoofdstukken 2.1\u20132.2), via kwantitatieve en voorspellende beeldvorming (hoofdstukken 3.1\u20133.3), naar omics en systemische routes die het ziektebeloop bepalen (hoofdstukken 4.1\u20134.3), en uiteindelijk hun integratie in de toekomstige oogzorg (hoofdstuk 5). Deze resultaten laten zien hoe de combinatie van AI, epidemiologie en moleculaire wetenschap LMD kan transformeren van een aandoening die vaak te laat wordt herkend naar een ziekte waarvan het risico vroeg wordt voorspeld en aangepakt. Dit vormt een stap richting meer precisiegeneeskunde in de oogheelkunde, waarin datagedreven inzichten oogartsen ondersteunen en helpen gezichtsscherpteverlies te voorkomen.","summary":"Age-related macular degeneration (AMD) is a leading cause of irreversible vision loss worldwide, with the number of affected individuals expected to double by 2040. This growing burden places increasing pressure on eye care systems and demands innovative and sustainable solutions. Advances in artificial intelligence (AI) and omics technologies now offer promising ways to integrate imaging, molecular, and clinical data for the early detection, prediction, and management of AMD. This thesis takes an epidemiologic and data-driven perspective to determine how these technologies can improve phenotyping, risk prediction, and understanding of AMD pathophysiology.\n\nRecent progress in ophthalmic AI has enabled large-scale image analysis for disease detection and monitoring. Chapter 2.1 introduces the principles and practical applications of AI in ophthalmology, describing its proven success in diabetic retinopathy screening and its expanding potential in AMD and glaucoma. It underscores that performance is determined by the quality of input data and reference standards, and that visual explanation tools, such as heatmaps, can help improve transparency and clinical trust.\n\nChapter 2.2 builds on this by discussing the broader concept of trustworthy AI and the persistent gap between technical development and clinical adoption. Accuracy alone is not enough; AI systems must also be reliable, robust, and accountable. The chapter stresses the importance of collaboration between developers, reading centers, clinicians, institutions, regulators, and payers, who share responsibility for ensuring the safe and transparent use of AI in eye care.\n\nChapter 3.1 evaluates existing AMD reference standards for AI development using long-term data from more than 9,000 participants in the Rotterdam Study. The AREDS simplified scale and the Rotterdam classification proved most suitable for screening and intervention studies, whereas the 3-Continent harmonization system offered the most stable framework for longitudinal modeling and risk prediction. Quantitative lesion measures were strong predictors of progression, supporting a shift from categorical grading to continuous, data-driven phenotyping.\n\nChapter 3.2 presents a fully automated deep learning pipeline that detects and quantifies early and intermediate AMD features, including drusen, reticular pseudodrusen, hyperpigmentation, and RPE degeneration on color fundus images. Trained on multimodal, expert-annotated European datasets and externally validated in an independent cohort, the model achieved expert-level performance. This framework provides an objective and reproducible method for assessing AMD in both research and clinical settings.\n\nBuilding on this work, Chapter 3.3 integrates these imaging biomarkers into a dynamic model that predicts long-term progression to geographic atrophy and neovascular AMD. Using longitudinal data from the Rotterdam Study, with external validation in AREDS, the model achieved high predictive accuracy (area under the curve [AUC] up to 0,89 for geographic atrophy prediction after 10 years). This approach delivers individualized, continuous risk estimates that can guide clinical trial design and inform patient management.\n\nThe thesis then turns to molecular and systemic determinants of AMD. Chapter 4.1, based on the EYE-RISK consortium, analyzed more than 17,000 Europeans to examine the effect of the ARMS2\/HTRA1 risk locus. Homozygous carriers had up to a 12-fold higher risk and developed late AMD nearly a decade earlier, particularly for neovascular disease. The variant was not associated with hard or small drusen, suggesting that it accelerates disease progression once early retinal changes are present. Compared with complement-mediated disease, ARMS2\/HTRA1 carriers showed a more aggressive phenotype with higher neovascular AMD risk but a broadly similar disease pattern.\n\nChapter 4.2 investigated systemic metabolomic profiles in about 6,000 participants from five European cohorts. Distinct metabolic signatures were seen across disease stages: early AMD was linked to lipid-related metabolites, whereas late AMD showed changes in amino acids and ketone bodies. Both genetic and lifestyle factors influenced these profiles. Variants in ARMS2\/HTRA1, complement, and lipid pathways affected metabolite composition, while lifestyle factors such as smoking and diet explained most of the variation, accounting for over 70% of AMD-related metabolites. These results indicate that metabolomic profiles reflect how genetic and lifestyle factors jointly influence disease expression.\n\nChapter 4.3 examined the relationship between diabetes, antidiabetic therapy, and AMD risk in more than 11,000 participants from the Rotterdam Study. Untreated diabetes was associated with higher AMD risk, whereas antidiabetic drugs, especially sulfonylureas and metformin, were linked to lower risk and delayed onset. These results suggest that systemic metabolic regulation may help protect the retina, possibly through vascular and neuroprotective mechanisms.\n\nChapter 5 brings together these findings and considers their implications for research and clinical practice. It emphasizes that trustworthy AI requires more than technical validation; it depends on ongoing monitoring, transparency, and thoughtful integration into real-world workflows. The chapter describes how AI can be incorporated into ophthalmic care and how data-driven decision-making can be implemented in clinical practice. For AMD, this means using AI models to enable earlier intervention and more targeted follow-up, based on information from imaging, omics, and clinical assessment. The future of ophthalmic AI will depend on open collaboration, data sharing, and the willingness of clinicians to engage with these technologies as active partners rather than passive users. The chapter also introduces an epidemiologic perspective, highlighting the shared goals but distinct approaches of both fields. Progress will rely on individuals who are fluent in both languages and able to bridge these domains.\n\nTaken together, this thesis outlines a clear path from concept to clinical translation, from the foundations of trustworthy AI (Chapters 2.1\u20132.2), to quantitative and predictive imaging frameworks (Chapters 3.1\u20133.3), to omics and systemic pathways that shape disease progression (Chapters 4.1\u20134.3), and finally to their integration into future clinical care (Chapter 5). It highlights how combining AI with epidemiology and molecular science can transform AMD from a condition detected late to one predicted and prevented early. This multidisciplinary approach points toward more precise and sustainable eye care, in which data-driven insights support ophthalmologists and help protect vision.\n\nFinal remark\nThe work presented in this thesis shows that AI and omics are not ends in themselves, but tools that, when combined with epidemiologic thinking and clinical judgement, can help us to understand AMD better and to take care of our patients more effectively. The coming years will determine whether these tools remain confined to research papers or become part of everyday eye care. If we invest in the right data, infrastructure, and collaborations, AMD care can move from late recognition to early prediction and timely intervention. That is the horizon this thesis points toward.","auteur":"Eric Thee","auteur_slug":"eric-thee","publicatiedatum":"25 juni 2026","taal":"EN","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/ericthee?iframe=true","url_download_pdf":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/download\/0f695aa3-2ec5-45fc-889f-150a5615a566\/optimized","url_epub":"","ordernummer":"18696","isbn":"978-94-6534-447-8","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Erasmus Universiteit Rotterdam","afbeeldingen":15127,"naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Erasmus Universiteit Rotterdam","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/15125","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=15125"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/15125\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":15128,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/15125\/revisions\/15128"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/15126"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=15125"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=15125"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}