{"id":14953,"date":"2026-05-07T06:38:51","date_gmt":"2026-05-07T06:38:51","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/iskander-shadid\/"},"modified":"2026-05-07T06:38:57","modified_gmt":"2026-05-07T06:38:57","slug":"iskander-shadid","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/iskander-shadid\/","title":{"rendered":"Iskander Shadid"},"content":{"rendered":"","protected":true},"excerpt":{"rendered":"","protected":true},"author":7,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-14953","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","post-password-required","hentry","us_portfolio_category-new-template","us_portfolio_tag-en-template"],"acf":{"naam_van_het_proefschift":"Prenatal vitamin D3 supplementation","samenvatting":"Vitamine D-defici\u00ebntie komt veel voor in de algemene bevolking. Zwangerschap verandert het vitamine-D-metabolisme ingrijpend, verhoogt de totale behoefte en vergroot daardoor het risico op vitamine-D-defici\u00ebntie tijdens dit kritieke levensstadium. Defici\u00ebntie tijdens de zwangerschap is geassocieerd met ongunstige uitkomsten voor moeder en kind en dient te worden gecorrigeerd met prenatale vitamine-D-suppletie. Aandoeningen die een langdurige negatieve impact op het kind kunnen hebben, zoals astma of een piepende ademhaling, zijn uitkomsten die mogelijk kan worden gereduceerd door het bereiken van voldoende vitamine-D-status tijdens de zwangerschap.\n\nIn dit proefschrift is onderzocht hoe zwangerschap de farmacokinetiek (PK) van vitamine D suppletie verandert en de verdeling van vitamine D metabolieten in weefsel herschikt, hoe de blootstelling aan 25(OH)D tijdens de zwangerschap samenhangt met respiratoire uitkomsten van het kind, en hoe perinatale factoren, zoals pre-eclampsie, groei van het kind, het microbioom en maternale inflammatie, de gezondheid van moeder en kind kunnen be\u00efnvloeden.\n\nHet eerste hoofdstuk beoogt verder te gaan dan de endocriene en bloedgerichte benadering van vitamine D en brengt de lokale weefselconcentraties in kaart. Serum 25(OH)D is een gevalideerde en toegankelijke biomarker voor vitamine D blootstelling, maar kan misleidend zijn als maat voor de weefselbeschikbaarheid, die van belang is voor paracriene en autocriene functies van vitamine D metabolieten. Onderzoek naar de weefseldistributie van vitamine D metabolieten in verschillende organen is schaars, maar de beschikbare gegevens tonen weefselspecifieke concentraties en strikte, maar uiteenlopende, regulatie van metabolieten. Zwangerschap versoepelt de rem op de productie van actief 1,25(OH)2D uit 25(OH)D en vitamine D metabolieten worden in toenemende mate omgeleid naar de maternale nieren voor activatie en naar de placenta voor lokale effecten en overdracht naar de foetus. De data suggereert dat voorzichtigheid geboden is bij het gebruik van serumdrempels van 25(OH)D als universele maat voor een voldoende status bij potentieel geassocieerde niet-skeletale uitkomsten. Uitkomsten zoals de ontwikkeling van longen en het immuunsysteem tijdens de zwangerschap worden waarschijnlijk primair be\u00efnvloed door lokale beschikbaarheid van vitamine D metabolieten. Daarnaast kan het extrapoleren van inzichten over vitamine D uit niet-zwangere individuen naar zwangere individuen leiden tot verkeerde conclusies over wat wel en niet genoeg vitamine D is. Een betere karakterisering van de PK en een biomarker-gedreven opzet, zou kunnen helpen om klinische studies naar prenatale vitamine-D-suppletie robuuster te maken.\n\nHet tweede hoofdstuk beschrijft de PK van prenatale vitamine D tijdens de zwangerschap in muizen. In de suppletiestudie verhoogde zwangerschap significant de omzetting van 25(OH)D naar 1,25(OH)2D en be\u00efnvloede de weefseldistributie van vitamine D metabolieten. Bij een hoge maternale vitamine D inname waren de nieren en de placenta de belangrijkste weefsel reservoirs. Overdracht van vitamine D metabolieten naar de foetus was verzadigbaar, wat wijst op actieve regulatie van vitamine D transport door de placenta. Daarnaast werden relatief hoge 25(OH)D concentraties in het longweefsel aangetroffen, wat het concept ondersteunt dat de longen een belangrijk doelorgaan voor vitamine D zijn. Deze patronen zijn in lijn met een potenti\u00eble rol van vitamine D in het respiratoire (immuun)systeem en effecten op de functie van de placenta, maar laten ook zien dat een hoge vitamine D inname bij muizen mogelijk niet leidt tot een lineaire stijging in foetale blootstelling. Zwangerschap lijkt dus te zorgen voor herverdeling van vitamine D metabolieten en een versoepeling van de normaal gesproken strikte regulatie van de verhoudingen tussen circulerend 25(OH)D en 1,25(OH)2D. Ondertussen ontstaan nieuwe regulatie mechanismes, bijvoorbeeld in de placenta.\n\nHet derde hoofdstuk onderzoekt een klinisch verband tussen prenatale vitamine D blootstelling en astma of piepende ademhaling bij het kind, met behulp van een populatie-farmacokinetisch (popPK) model. Het popPK-model van prenatale vitamine D suppletie genereerde individuele schattingen van de area under the curve (AUC) van serum 25(OH)D in de moeders, gebaseerd op de gegevens van de twee grootste gerandomiseerde klinische studies (RCT\u2019s) naar prenatale vitamine D en respiratoire uitkomsten bij het kind tot nu toe: de VDAART en COPSAC. In beide trials was een hogere blootstelling aan 25(OH)D tijdens de zwangerschap geassocieerd met lagere kans op astma of piepen bij het kind en met verbeterde longfunctie. De klaring van serum 25(OH)D nam toe met de zwangerschapsduur en met een hoger lichaamsgewicht van de moeder en had een inverse relatie met baseline 25(OH)D concentraties, wat kan suggereren dat een gepersonaliseerde doseerstrategie\u00ebn nodig is om consistente prenatale vitamine D blootstelling voor alle zwangere vrouwen te garanderen. Gezamenlijk ondersteunen deze inzichten de maternale vitamine D concentraties verbonden zijn aan het risico op astma of piepen bij het kind.\n\nOm subpopulaties te identificeren die wellicht meer baat hebben bij suppletie en om het ontwerp van toekomstige klinische studies naar prenatale vitamine D suppletie te optimaliseren, onderzochten we hoe de baseline 25(OH)D status en de timing van de start van suppletie de behandelrespons in VDAART modificeerden. Een eerdere start (eerste trimester) was geassocieerd met een grotere daling in de kans op astma\/piepen bij het kind, in lijn met de praktische overweging dat het bereiken van een steady state enige tijd kost en preklinische data die suggereert dat vitamine D al betrokken is bij de foetale long morfogenese in het eerste trimester. Daarnaast was de associatie met minder asthma\/piepen het sterkst bij moeders die bij aanvang ernstig defici\u00ebnt waren, wat hun logischerwijs grotere fysiologische behoefte aan suppletie benadrukt, eerdere PK-observaties weerspiegelt en het belang onderstreept van het includeren van een vitamine D defici\u00ebnte populatie om de ware effecten van suppletie in klinische studies betrouwbaar te kunnen detecteren.\n\nHet vierde hoofdstuk beschrijft andere perinatale risicofactoren die samenhangen met respiratoire aandoeningen en met de algemene gezondheid van moeder en kind. In de VDAART bleek een hoger gewicht naar leeftijd van het kind de kans op astma\/piepen in de vroege levensfase te verhogen. Echter, het verhoogde risico werd gedreven door voldragen kinderen, terwijl een grotere groei bij premature kinderen juist was geassocieerd met een verlaagd risico op asthma\/piepen. Overmatig lichaamsgewicht of vetweefsel bij voldragen kinderen kan hen potentieel blootstellen aan luchtweg dysanapsis, terwijl inhaalgroei bij premature kinderen de longontwikkeling kan ondersteunen en wellicht verbeterde alveolarisatie en extra gaswisselingsoppervlak mogelijk maakt. Deze bevindingen pleiten voor context specifieke adviezen over vroege gewichtstoename aangezien extra gewicht niet universeel gunstig of ongunstig lijkt te zijn.\n\nDaarnaast bleek de BMI van de moeder voor de zwangerschap en de gewichtstoename tijdens de zwangerschap een belangrijke voorspeller van excessieve gewichtstoename van het kind vanaf de geboorte tot de leeftijd van 8 jaar, hetzelfde traject dat bij voldragen kinderen gekoppeld kan worden aan een verhoogd risico op astma\/piepen. Gezien het feit dat de BMI van de moeder geassocieerd is met een hoger risico op astma\/piepen bij het kind en de PK van prenatale vitamine D suppletie verandert, kan suppletie gebaseerd op lichaamsgewicht bij deze hogere-risico moeders gerechtvaardigd zijn om vergelijkbare blootstelling te bereiken en gezondheidsuitkomsten te maximaliseren.\n\nNaast gewichtsmanagement kunnen ongunstige zwangerschapsuitkomsten, zoals pre-eclampsie (PE), de gezondheid van het kind ook na de geboorte be\u00efnvloeden. Neonaten uit PE-zwangerschappen vertoonden afwijkende DNA-methylatie in het navelstrengbloed, verrijkt voor cardiovasculaire en angiogene processen, waaronder de apelin- en cGMP\/ Notch paden. Deze resultaten suggereren dat prenatale complicaties potentieel epigenetische herprogrammering van de foetus kunnen induceren, waarbij de activatie\/inhibitie verandert wordt van genen die geassocieerd zijn met cardiovasculaire functie. Dit zou mogelijk langdurige gezondheidsimplicaties voor kinderen kunnen hebben.\n\nOngunstige zwangerschapsuitkomsten kunnen ook via andere mechanismen overgedragen worden op het kind. Daarom onderzochten we of PE of spontane vroeggeboorte (sPTB) het microbioom van het kind in de vroege levensfase be\u00efnvloedt. De ontwikkeling van het microbioom wat betreft alfa- en b\u00e8ta-diversiteit verliep vergelijkbaar met normale zwangerschappen, maar zowel kinderen uit PE- als sPTB-zwangerschappen vertoonden verschillen op taxonniveau (bijv. veranderde verhoudingen van Firmicutes, Actinobacteriota en Fusobacteriota). Borstvoeding en methode van bevalling waren eveneens belangrijke factoren voor de ontwikkeling van het microbioom van kinderen. Dit suggereert dat de globale ontwikkeling van het microbioom ogenschijnlijk onaangetast kan zijn, terwijl er op taxonniveau onevenwichtigheden blijven bestaan die functionele consequenties zouden kunnen hebben. De mogelijke relatie tussen prenatale problemen en tekenen van microbi\u00eble dysbiose vanaf de geboorte tot de leeftijd van 5 jaar wijst op een alternatieve manier waarop blootstellingen tijdens de zwangerschap de postnatale gezondheid op langere termijn kunnen be\u00efnvloeden.\n\nTen slotte is maternale inflammatie een belangrijke factor tijdens de zwangerschap, aangezien zwangerschap een gekarakteriseerd wordt door een staat van gecontroleerde inflammatie. In VDAART hadden vrouwen die een mannelijke foetus droegen hogere concentraties C-reactief prote\u00efne (CRP) in de vroege tot middelste fase van de zwangerschap. Daarnaast werden verschillen in CRP- en interleukine-8- (IL-8-)concentraties waargenomen naar maternale ras\/etniciteit en BMI, onafhankelijk van zwangerschapscomplicaties. Deze variaties illustreren de heterogeniteit van het maternale immuunsysteem tijdens de zwangerschap. Het kan daarom relevant zijn om bij het ontwerpen van suppletiestrategie\u00ebn voor stoffen die eventueel op immuuncellen inwerken en inflammatie moduleren, zoals vitamine D, rekening te houden met foetaal geslacht, genetische afkomst (in plaats van ras) en maternale BMI.\n\nAls geheel hebben we in dit proefschrift onderzocht of een voldoende prenatale vitamine D status kan bijdragen aan een lager risico op astma\/piepen op jonge leeftijd en een betere longfunctie, wanneer prenatale vitamine D suppletie optimaal wordt ingezet. Mechanistische dierexperimenten en klinische data suggereren dat 25(OH)D serumdrempels voor goede skeletuitkomsten mogelijk niet volledig te vertalen zijn naar de zwangerschap. Biomarkers die lokale weefselconcentraties beter weerspiegelen en een gepersonaliseerde dosering is gewenst. Het includeren en prioriteren van moeders die een verhoogd risico op een vitamine D tekort hebben, op tijd starten met suppletie en doseren volhouden tot een gemonitorde streefwaarde, maar ook rekening houden met variabelen die de vitamine D PK kunnen be\u00efnvloeden en meer informatieve biomarkers dan serum 25(OH)D, kunnen allemaal helpen om het ontwerp van klinische studies naar de voordelen van prenatale vitamine D suppletie te optimaliseren. Als deze stappen worden gezet, zouden vitamine D biologie, klinische studie design en prenatale zorg beter op elkaar worden afgestemd, zodat een voldoende vitamine D status haalbaar wordt voor alle zwangere vrouwen. Pas op dat moment kunnen we de voordelen van vitamine D suppletie echt beginnen te ontrafelen en op robuuste wijze beoordelen of het kan leiden tot een klinisch betekenisvolle vermindering van vroege respiratoire morbiditeit, terwijl tegelijkertijd de gezondheid van moeder en kind in bredere zin wordt bevorderd.","summary":"Vitamin D deficiency is prevalent in the general population. Pregnancy significantly alters vitamin D metabolism, increasing the overall demand, and therefore further increases the risk of vitamin D deficiency during this critical window in life. Deficiency during gestation is associated with adverse maternal and neonatal outcomes and should be corrected by prenatal vitamin D supplementation. One notable outcome that may be prevented by achieving gestational vitamin D sufficiency is offspring asthma or recurrent wheezing, conditions that can have a long-term negative impact on the child. Still, current supplementation regimens frequently fail to attain and sustain serum 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D] concentration that commonly constitute sufficiency.\n\nIn this thesis, we explored how pregnancy reshapes the pharmacokinetics (PK) of vitamin D supplementation and redistributes its metabolites across tissues, how the gestational 25(OH)D exposure relates to offspring respiratory outcomes and how perinatal factors, such as preeclampsia, infant growth, the microbiome and maternal inflammation affect maternal and offspring health.\n\nThe first chapter aims to go beyond the endocrine and blood-centric view of vitamin D and explores local tissue concentrations. Serum 25(OH)D is a validated, accessible biomarker of vitamin D exposure, but might be inaccurate as a marker of tissue availability, which is important for paracrine and autocrine functions of vitamin D metabolites. Studies on the tissue distribution of vitamin D metabolites are sparse, but the available data shows selective tissue retention and tight control of metabolites across organs. Pregnancy loosens the regulation of active 1,25(OH)2D and vitamin D metabolites are increasingly redirected to the maternal kidneys for activation, and the placenta for local effects and transfer to the fetus. Overall, the data cautions against the use of 25(OH)D serum thresholds as universal markers of sufficiency for potentially associated extra-skeletal outcomes, such as gestational lung and immune development, which may be better reflected by local concentrations. Most importantly, it advices against extrapolating lessons from non-pregnant individuals to pregnant ones and encourages improved PK characterization and biomarker-driven design of clinical trials on prenatal vitamin D supplementation.\n\nThe second chapter addresses the PK of prenatal vitamin D experimentally. In a mouse supplementation study, pregnancy significantly increased the conversion of 25(OH)D to 1,25(OH)2D and altered tissue distribution of vitamin D metabolites. Under high maternal vitamin D intake, the murine kidneys and placenta were the major tissue targets. Transfer of vitamin D metabolites to the fetus was saturable, indicating active regulation of vitamin D transport by the placenta. Also, high 25(OH)D contents in the lung tissue were found, supporting the concept that the lungs are a key vitamin D target. Mechanistically, these patterns suggest a potential role for vitamin D in the respiratory (immune) system and placental function, while high intake of vitamin D in mice might not linearly increase fetal exposure. Pregnancy therefore induces reallocation of vitamin D metabolites and maternal uncoupling of circulating 25(OH)D and 1,25(OH)2D, while maintaining adaptive regulatory mechanisms at the maternal-fetal interface.\n\nThe third chapter explores clinical evidence of a link between prenatal vitamin D exposure and offspring asthma or recurrent wheeze, using a population pharmacokinetic (popPK) model. The PK model of prenatal vitamin D generated individual area under the curve (AUC) estimates of maternal serum 25(OH)D across the two largest RCTs on prenatal vitamin D and offspring respiratory outcomes to date; the VDAART and COPSAC. Across the two cohorts, higher exposure to gestational 25(OH)D was associated with lower odds of offspring asthma or recurrent wheeze and improved lung function measures in early life. Clearance of serum 25(OH)D increased with gestational age and higher maternal body weight and inversely related to baseline 25(OH)D at trial enrollment, suggesting that personalized dosing strategies may help to provide consistent prenatal vitamin D exposure for all mothers. Collectively, these insights are supportive of the hypothesis that correcting maternal vitamin D levels may reduce the risk of offspring asthma or recurrent wheeze.\n\nTo identify subpopulations that may achieve more benefit from supplementation and optimize the design of future clinical trials on prenatal vitamin D supplementation, we investigated how baseline 25(OH)D status and timing of supplementation initiation modified treatment response in VDAART. Earlier initiation (first trimester) was associated with a more pronounced reduction in offspring asthma\/wheeze, consistent with the practical consideration that achieving sufficiency at steady state takes time and the preclinical evidence implicating vitamin D in fetal lung morphogenesis during the first trimester. Furthermore, the signal was strongest among mothers who were severely deficient at baseline, highlighting their greater physiological requirement for supplementation, reflecting previous PK observations, and reiterating the importance of enrolling a truly vitamin D deficient population to reliably detect the effects of supplementation in clinical trials.\n\nThe fourth chapter describes other perinatal risk factors relating to respiratory disease and overall maternal and offspring health. Higher weight-for-age was found to increase the odds of offspring asthma\/wheeze in early life, with an important divergence: the increased risk was driven by term children, whereas catch-up growth in preterm children was linked to a reduced risk of asthma\/wheeze. Excessive body weight or adiposity in term children may expose them to airway dysanapsis, while catch-up growth in preterms might support lung maturation and allow for improved alveolarization and additional surface area for gas exchange. These findings motivate context-specific guidance on early life weight gain as more weight gain might not be uniformly beneficial or detrimental.\n\nMoreover, a key predictor of excessive offspring weight trajectories from birth through age 8 years was confirmed to be maternal pre-pregnancy BMI and gestational weight gain. Higher maternal adiposity predisposed children to increased early life weight gain; the same trajectory linked to increased asthma\/wheeze in term children. Given that maternal BMI is associated with increased risk of offspring asthma\/wheeze and taking into account that higher maternal bodyweight and\/or adiposity affects the PK of prenatal vitamin D supplementation, weight-based vitamin D supplementation may be warranted in these mothers to achieve similar exposure and equalize health outcomes.\n\nBesides weight management, adverse pregnancy outcomes, such as preeclampsia (PE), may influence offspring health beyond birth. Neonates from PE pregnancies showed differential DNA methylation signatures in cord blood, enriched for cardiovascular and angiogenic pathways, including the apelin and cGMP\/Notch signaling pathways. These results suggest that prenatal complications could induce fetal epigenetic reprogramming, imprinting alterations in cardiovascular pathways, which may have long-term health implications for the children.\n\nOther pathways may also mediate long-term health impact for children born after adverse pregnancy outcomes. Therefore, we explored if PE or spontaneous preterm birth (sPTB) affects the offspring microbiome during early life. The development of the microbiome in terms of alpha and beta diversity occurred along trajectories comparable to normal pregnancies, but both offspring of PE and sPTB pregnancies showed differences at taxa-level (e.g., altered abundances of Firmicutes, Actinobacteriota and Fusobacteriota). Breastfeeding and mode of delivery further shaped the maturation of the early life microbiome. This suggest that high-level microbiome development may appear unafflicted, while imbalances persist at taxa-level, which could have functional consequences. The potential relationship between prenatal adversity and signs of microbial dysbiosis from birth to age 5 years points to yet another mechanism by which gestational exposures may influence longer-term postnatal health.\n\nFinally, maternal inflammation is important factor in pregnancy, as pregnancy is naturally characterized by controlled inflammation. In VDAART, women carrying male fetuses had higher concentrations of C-reactive protein (CRP) in early to mid-pregnancy. Differential concentrations of CRP and interleukin-8 (IL-8) by maternal race\/ethnicity and BMI were also observed, independent of pregnancy complications. These variations illustrate the heterogeneity in the maternal gestational immune milieu. Thus, it may be relevant to account for fetal sex, genetic ancestry (instead of race) and maternal adiposity when designing supplementation strategies for compounds known to act on immune cells and modify inflammation, such as vitamin D.\n\nCollectively, the thesis explores if a sufficient prenatal vitamin D status can contribute to lower early-life wheeze\/asthma risk and improved lung function when prenatal supplementation is optimized. Mechanistic animal and systems data suggests that serum thresholds for bone health may not translate fully to pregnancy and how tissue-reflective biomarkers and precision dosing are desired. Enrolling and prioritizing mothers most likely to benefit, starting early, dosing to a target with monitoring, incorporating variables affecting vitamin D PK and broadening biomarker ratios beyond total 25(OH)D may all help to optimize the design of clinical trials to investigate the benefits of prenatal vitamin D supplementation. If adopted, these steps would align vitamin D biology, trial design, and clinical prenatal care to ensure a sufficient vitamin D status is achievable for all pregnant women. Only then can we begin to uncover the benefits of vitamin D supplementation and robustly evaluate whether it can achieve a clinically meaningful reduction in early respiratory morbidity, while more broadly advancing maternal and child health.","auteur":"Iskander Shadid","auteur_slug":"iskander-shadid","publicatiedatum":"24 juni 2026","taal":"EN","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/iskandershadid?iframe=true","url_download_pdf":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/download\/7be45dda-6e1f-49d4-bab7-d64e6aace45a\/optimized","url_epub":"","ordernummer":"19039","isbn":"978-94-6534-412-6","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Universiteit Leiden","afbeeldingen":null,"naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Universiteit Leiden","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/14953","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=14953"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/14953\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":14954,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/14953\/revisions\/14954"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=14953"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=14953"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}