{"id":14839,"date":"2026-05-05T07:04:43","date_gmt":"2026-05-05T07:04:43","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/luis-almeida\/"},"modified":"2026-05-05T07:04:57","modified_gmt":"2026-05-05T07:04:57","slug":"luis-almeida","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/luis-almeida\/","title":{"rendered":"Luis Almeida"},"content":{"rendered":"","protected":true},"excerpt":{"rendered":"","protected":true},"author":7,"featured_media":14840,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-14839","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","post-password-required","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"naam_van_het_proefschift":"Metabolism and Lipid Mediators as Regulators of Innate Immune Cell Function","samenvatting":"Het immuunsysteem vormt de belangrijkste verdedigingslinie tegen de miljoenen potenti\u00eble pathogenen en andere gevaren, zoals kankercellen en allergenen, waaraan mensen dagelijks worden blootgesteld. Dit systeem is een complex en verfijnd netwerk van vele verschillende moleculen, cellen, weefsels en organen, die allemaal gelijktijdig functioneren binnen een strikt gereguleerd geheel, zij het met verschillende functies en werkingsmechanismen.\n\nHet immuunsysteem kan worden onderverdeeld in twee hoofdonderdelen \u2013 het aangeboren immuunsysteem en het adaptieve immuunsysteem. Het aangeboren immuunsysteem werkt op een snelle en brede manier, met een algemene specificiteit, en wordt geactiveerd door generiek geconserveerde moleculaire patronen, zoals PAMP\u2019s (pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen), die aanwezig zijn in pathogenen\/micro-organismen, en DAMP\u2019s (schade-geassocieerde moleculaire patronen), die vrijkomen uit onze eigen cellen wanneer deze beschadigd en\/of aangevallen zijn. Het adaptieve immuunsysteem daarentegen, hoewel trager in werking, is zeer precies en effici\u00ebnt, doordat het een specifiek antigeen herkent en zich daardoor kan richten op een individueel type pathogeen of molecuul.\n\nZonder de initi\u00eble input van het aangeboren immuunsysteem kan het adaptieve immuunsysteem echter niet worden geactiveerd. Dit maakt het aangeboren immuunsysteem een sleutelcomponent in de algehele immuunrespons. Daarom is het bestuderen van de werkingsmechanismen die de functie van aangeboren immuuncellen reguleren een essentiieelom te begrijpen hoe het immuunsysteem in ons voordeel kan worden gemanipuleerd. Het versterken zou de immuunrespons tegen infecties kunnen verbeteren, de effectiviteit van vaccins te verhogen, de antitumorale respons te bevorderen. Vice versa, het remmen zou kunnen helpen bij het voorkomen van bepaalde inflammatoire reacties (bijv. ernstige COVID-19), of op auto-immuunziekten (bijv. reumato\u00efde artritis), die worden gekenmerkt door chronische ontstekingsreacties tegen lichaamseigen antigenen (ook wel zelfantigenen genoemd). Dit ontstaat doordat immuuncellen het eigen lichaam beginnen aan te vallen als gevolg van verlies van immuuntolerantie \u2013 in eenvoudige termen: immuuncellen gaan het eigen lichaam zien als een bedreiging die ge\u00eblimineerd moet worden.\n\nBelangrijke cellen van het aangeboren immuunsysteem zijn twee type myelo\u00efde cellen: macrofagen en dendritische cellen (DC\u2019s), (Fig. 1). Macrofagen zijn immuuncellen aanwezig in weefsels en verantwoordelijk voor het handhaven van de homeostase van deze weefsels. In reactie op inflammatoire signalen kunnen zij pro-inflammatoire functies aannemen, gekenmerkt door de synthese van pro-inflammatoire cytokinen (bijv. TNF en IL-6). Enkele voorbeelden van klassieke inflammatoire signalen in macrofagen zijn:\n\u2022 stimulatie van toll-like receptoren (TLR\u2019s) door PAMP\u2019s en DAMP\u2019s, die verschillende inflammatoire signaalroutes activeren, afhankelijk van welke TLR wordt gestimuleerd;\n\u2022 binding van het Fc-gedeelte van antilichamen (vaak aangeduid als de \u201cstaart\u201d van het Y-vormige antilichaam (Fig. 1)) aan Fc-receptoren (FcR) die aanwezig zijn op macrofagen;\n\nDeze twee stimuli kunnen synergetisch werken en het inflammatoire fenotype van macrofagen versterken, waardoor een sterkere en robuustere respons tegen een pathogeen wordt gegenereerd, in gevallen waarin het Fc-gedeelte van het antilichaam een activerende Fc-receptor bindt.\n\nTegenwoordig is bekend dat macrofaagdifferentiatie en -activatie een zeer plastisch proces is dat zich op een spectrum bevindt. twee uitersten op dat spectrum zijn sterk pro-inflammatoire macrofagen, doorgaans aangeduid als \u201cM1-achtig\u201d, aan de een kant, en anti-inflammatoire macrofagen\/macrofagen die de resolutie van het inflammatoire proces bevorderen (d.w.z. pro-resolverende macrofagen), doorgaans aangeduid als \u201cM2-achtig\u201d, aan de ander kant Over het algemeen zijn M1-achtige macrofagen belast met het patrouilleren en elimineren van mogelijke pathogenen via een proces dat fagocytose wordt genoemd en door de productie van pro-inflammatoire cytokinen, terwijl M2-achtige macrofagen wondgenezing bevorderen door de productie van anti-inflammatoire cytokinen, weefselregeneratie en door het opnemen van dode cellen of cellen die celdood ondergaan (d.w.z. apoptose) via een proces dat efferocytose wordt genoemd.\n\nDe belangrijkste functie van DC\u2019s het induceren en sturen van de differentiatie en activatie van het adaptieve immuunsysteem, met name via de presentatie van antigenen aan T-cellen. Zodra DC\u2019s een antigeen tegenkomen, hetzij afkomstig van een externe indringer zoals een pathogeen, hetzij van een interne bron (bijv. een zelfantigeen of een kankercel), ondergaan zij specifieke veranderingen in activatie en worden zij ofwel immunogeen ofwel tolerogeen. Immunogene DC\u2019s zullen de differentiatie en activatie van cytotoxische CD8+ T-cellen en\/of CD4+ T-helpercellen induceren, zoals Th1-, Th2- of Th17-cellen, elk met specifieke functies die zijn afgestemd op het bestrijden van specifieke pathogenen en immuunuitdagingen. Tolerogene DC\u2019s daarentegen zullen de differentiatie en activatie van Treg-cellen induceren, die functioneren als ingebouwde immunologische rem die immuunresponsen tegen een bepaald antigeen beperken, hetzij een zelfantigeen om auto-immuunziekten te voorkomen, hetzij een vreemd maar onschadelijk antigeen zoals die in voedsel voorkomt.\n\nIn een indrukwekkend staaltje van cellulaire co\u00f6rdinatie migreren de nieuw geactiveerde T-cellen naar de specifieke plaats waar het gepresenteerde antigeen zich bevindt, en sturen zij de immuunrespons door cytokinen te produceren die niet alleen inwerken op het aangeboren immuunsysteem, zoals de macrofagen die reeds op de betreffende locatie aanwezig zijn, maar ook -in het geval van Th1-, Th2- en Th17-cellen - signalen afgeven om verdere migratie van aanvullende aangeboren immuuncellen te bevorderen om de specifieke dreiging te bestrijden, , of juist om de inflammatoire immuunrespons te be\u00ebindigen en tolerantie te bevorderen, in het geval van Treg-cellen.\n\nDaarnaast kunnen DC\u2019s ook Tfh-cellen (T folliculaire helpercellen) activeren, die nauw betrokken zijn bij het initi\u00ebren en vormgeven van responsen van de andere tak van het adaptieve immuunsysteem \u2013 de B-cellen. Na deze \u201cactivatietrinititeit\u201d tussen B-cellen, DC\u2019s en Tfh-cellen migreren B-cellen naar de specifieke plaats waar het door DC\u2019s gepresenteerde antigeen vandaan kwam, waar zij vervolgens antilichamen produceren en uitscheiden. Deze antilichamen, meestal in de vorm van immunoglobuline G (IgG) of immunoglobuline A (IgA), zijn in staat het antigeen te herkennen en er direct aan te binden, waarbij immuuncomplexen worden gevormd. Hierbij binden de twee kleine armpjes van het Y-vormige antilichaam het antigeen, terwijl de \u201cstaart\u201d, d.w.z. het Fc-gedeelte, uitsteekt (Fig. 1). Deze immuuncomplexen kunnen vervolgens worden herkend door macrofagen via Fc-receptoren, die het Fc-gedeelte binden, en zo bijdragen aan verdere pro-inflammatoire activatie van deze macrofagen. Deze mechanismen positioneren DC\u2019s als het eerste doelwit binnen een strategie van immuunmodulatie, aangezien zij de activatiestatus van T-cellen en B-cellen bepalen, terwijl macrofagen als het laatste doelwit worden beschouwd, aangezien zij de uiteindelijke uitvoerders zijn in deze aangeboren-adaptieve-aangeboren immunologische keten.\n\nEen van de meer recente onderzoeksgebieden binnen de immunologie dat tracht te begrijpen hoe immuunresponsen gemoduleerd kunnen worden, is immuunmetabolisme. Dit veld is ontstaan uit de ontdekking dat immuuncellen, afhankelijk van de functie die zij vervullen, specifieke metabole herprogrammering ondergaan, waarbij bepaalde metabole routes worden bevoordeeld boven andere, niet alleen om in hun energiebehoefte te voorzien, maar ook voor de synthese van cruciale metabolieten die worden gebruikt tijdens hun activatie- en differentiatiestadia. Zo is beschreven dat pro-inflammatoire macrofagen en immunogene DC\u2019s over het algemeen afhankelijk zijn van glycolyse en vetzuursynthese, terwijl pro-resolverende macrofagen en tolerogene DC\u2019s juist afhankelijk zijn van vetzuuroxidatie (FAO) en oxidatieve fosforylering (OXPHOS). Met deze kennis ontstond ook de hypothese dat, door het metabolisme van macrofagen en DC\u2019s te moduleren, men hun activatiestatus zou kunnen sturen. Bijvoorbeeld door stofwisseling belangrijk voor het ondersteunen van pro-inflammatoire\/immunogene fenotypes te remmen of metabole routes die bijdragen aan pro-resolverende\/tolerogene fenotypes te stimuleren, zou de cel kunnen omschakelen van een pro-inflammatoire naar een anti-inflammatoire toestand en vice versa.\n\nEen veel bestudeerde stofwisselingsroute binnen het immuunmetabolisme veld is het lipidenmetabolisme. Hoewel lipiden lange tijd werden beschouwd als moleculen voor energieopslag en als bouwstenen voor celmembranen, is inmiddels duidelijk dat hun rol veel breder is. Lipidenmetabolisme speelt een centrale rol in de synthese van metabolieten die door immuuncellen worden gebruikt voor hun specifieke functies. Zo kan vetzuursynthese leiden tot de vorming van lipidedruppels (kleine, ronde aggregaten van lipidemoleculen binnen de cel, vergelijkbaar met de oliedruppels die zichtbaar zijn op het oppervlak van soepen en stoofgerechten) in macrofagen en DC\u2019s, waarvan is aangetoond dat zij betrokken zijn bij immuunfuncties zoals cytokineproductie, fagocytose en antigeenpresentatie. Daarentegen is aangetoond dat FAO belangrijk is omdat acetyl-CoA, afkomstig van vetzuuroxidatie, kan worden gebruikt voor histonacetylering, een mechanisme waarmee de cel reguleert welke genen tot expressie komen en\/of worden onderdrukt.\n\nDaarnaast omvat het lipidenmetabolisme ook de synthese van lipidemediatoren. Lipidemediatoren vormen een groep moleculen die een zeer belangrijke rol spelen in cellulaire communicatie. Deze moleculen ontstaan uit de oxidatie van vetzuren en functioneren als chemische boodschappers. Deze mediatoren kunnen inwerken op de cel zelf (autocriene signalering), op nabijgelegen cellen (paracriene signalering) of op cellen op grotere afstand (endocriene signalering). Deze mediatoren behoren tot de belangrijkste communicatiemiddelen tussen immuuncellen en zijn in staat signaalroutes te induceren in macrofagen en DC\u2019s die ofwel de synthese van pro-inflammatoire cytokinen en T-celpriming bevorderen, dan wel ontsteking dempen door weefselregeneratie en immuuntolerantie te stimuleren. Het ontrafelen van de mechanismen die leiden tot de synthese van deze lipidemediatoren en de wijze waarop zij inwerken op immuuncellen zelf, is daarom cruciaal om inzicht te krijgen in potenti\u00eble therapeutische aangrijpingspunten vanuit een immuunmetabool perspectief.\n\nDesondanks blijft er nog veel onbekend. Zoals hierboven vermeld, neigen pro-inflammatoire macrofagen en immunogene DC\u2019s in het algemeen naar glycolyse en vetzuursynthese, terwijl anti-inflammatoire macrofagen en tolerogene DC\u2019s eerder oxidatieve fosforylering en vetzuuroxidatie prefereren. Sommige studies suggereren echter dat deze immuunmetabole dichotomie niet altijd opgaat, wat aangeeft dat de metabole herprogrammering die macrofagen en DC\u2019s ondergaan bij activatie afhankelijk is van een breed scala aan factoren, zoals celtype, weefsellocatie, activatiestimulus en zelfs tijdsverloop. Daarom is het essentieel om het cellulaire immunometabole profiel in elke specifieke context te bestuderen.\n\nDit geldt eveneens voor de rol van lipidemediatoren. Zo kan \u00e9\u00e9n en dezelfde lipidemediator (bijv. prostaglandine E2) in bepaalde contexten een pro-inflammatoire respons in macrofagen induceren of een Th1-primingrespons in DC\u2019s stimuleren, terwijl deze in andere situaties juist een anti-inflammatoire respons kan induceren en\/of een Th2-respons kan bevorderen.\n\nDaarom had deze thesis, gezien de noodzaak om de metabole vereisten van macrofagen en DC\u2019s in specifieke situaties te onderzoeken, tot doel te bestuderen hoe metabolisme en lipidemediatoren de functie van immuuncellen vormgeven en reguleren in verschillende inflammatoire en cellulaire contexten\n\nOpzet van de Hoofdstukken van de Thesis:\nHoofdstuk 2 vormt een meer diepgaande theoretische introductie tot deze thesis. Hierin wordt achtergrondinformatie gegeven over het veld van immuunmetabolisme in de context van aangeboren immuniteit, met specifieke aandacht voor vetzuurmetabolisme in DC\u2019s en macrofagen, en de nauwe verwevenheid tussen metabole profielen en immuunfuncties. We hebben het beschikbare bewijs besproken dat het belang aantoont van vetzuren (bijv. meervoudig onverzadigde vetzuren) en lipidemediatoren (bijv. prostaglandinen) in het be\u00efnvloeden van de functie en het metabolisme van macrofagen en DC\u2019s. Tevens hebben we de veelzijdige rol van vetzuurmetabolisme in zowel het bevorderen als remmen van ontsteking onderzocht, en geconcludeerd dat dit de noodzaak onderstreept om elke specifieke context afzonderlijk te bestuderen om een volledig beeld te krijgen van de metabole behoeften van immuuncellen en om immuunresponsen effectief te kunnen moduleren via metabole interventies.\n\nIn hoofdstuk 3 hebben wij de rol van SARS-CoV-2 anti-spike IgG (Fig. 1) onderzocht in het bevorderen van een hyperinflammatoire toestand in macrofagen. IgG bereikt dit door specifieke metabole veranderingen te induceren die deze macrofagen voorbereiden op overmatige expressie van pro-inflammatoire cytokinen. Door deze metabole routes te remmen, kunnen we de IgG-ge\u00efnduceerde hyperinflammatie te voorkomen.\n\nOp vergelijkbare wijze hebben wij in hoofdstuk 4 de rol onderzocht van IgA tegen CCP2 (gecitrullineerde peptiden die veelvoorkomende zelfantigenen in de gewrichten zijn (Fig. 1)) in het bevorderen van chronische ontsteking bij reumato\u00efde artritis. IgA induceert een hyperinflammatoire toestand in macrofagen die afhankelijk is van zowel specifieke metabole veranderingen als de synthese van lipidemediatoren stroomafwaarts van cyclo-oxygenase-2, waarmee potenti\u00eble aangrijpingspunten worden ge\u00efdentificeerd voor de behandeling van deze door auto-antilichamen aangedreven chronische ontstekingsziekten.\n\nIn hoofdstuk 5 beschrijf ik hoe DC\u2019s oplosbare ei-antigenen (SEA) van de parasitaire worm Schistosoma mansoni herkennen via Dectine-2 (een receptor op het celoppervlak van DC\u2019s), hoe zij worden geprogrammeerd om de differentiatie van Th2-cellen te induceren, en hoe de synthese van lipidemediatoren in DC\u2019s chemisch kan worden gemoduleerd om hun immuunfunctie in deze context te sturen. Eerder is aangetoond dat SEA via Dectine-2 op DC\u2019s signaleert om de synthese van PGE2 (een type lipidemediator, behorend tot de prostaglandinen, stroomafwaarts van het enzym cyclo-oxygenase-2) te induceren. Dit PGE2 werkt autocrien op DC\u2019s en bevordert de expressie van OX40L, een molecuul dat DC\u2019s in staat stelt een Th2-respons te initi\u00ebren.\n\nWe hebben dit werk verder uitgebreid door aan te tonen dat Dectine-2 direct bindt aan SEA op een wijze die afhankelijk is van de aanwezigheid van hoog-mannoseglycanen (moleculen opgebouwd uit meerdere mannosesuikerresiduen die onderling verbonden zijn). In afwezigheid van deze glycanen was de binding van Dectine-2 verminderd, evenals de daaropvolgende synthese van PGE2, de expressie van OX40L en het vermogen om Th2-cellen te primen. Bovendien hebben we aangetoond dat, bij stimulatie van DC\u2019s met SEA, chemische remming van de synthese van PGE2 eveneens leidde tot een verminderde expressie van OX40L en een afgenomen capaciteit om Th2-cellen te primen. Samengevat hebben we nieuwe inzichten verkregen in de wijze waarop Schistosoma mansoni DC\u2019s conditioneert om een Th2-respons te induceren, en hebben we potenti\u00eble moleculaire doelwitten ge\u00efdentificeerd voor het reguleren van door wormen ge\u00efnduceerde Th2-immuunresponsen.\n\nIn hoofdstuk 6 geef ik een uitgebreide discussie waarin de nieuwe bevindingen van deze thesis worden uiteengezet en ga ik in op toekomstige onderzoeksrichtingen om de complexiteit van immuunmetabolisme in inflammatoire contexten verder te ontrafelen, evenals de mogelijke maatschappelijke en klinische toepassingen van deze kennis. Ik laat zien hoe lipidenmetabolisme nauw verweven is met de functie van macrofagen en DC\u2019s, niet alleen via metabole herprogrammering, maar ook via de synthese van lipidemediatoren die zowel autocriene als paracriene effecten uitoefenen.\n\nSpecifiek toon ik aan dat mediatoren stroomafwaarts van cyclo-oxygenase-2 een centrale rol spelen in zowel type 1- als type 2-immuunresponsen, waarbij DC\u2019s PGE2 nodig hebben voor Th2-priming (type 2-respons), terwijl macrofagen andere mediatoren dan PGE2 nodig hebben om een M1-achtig fenotype (type 1-respons) te verkrijgen. Tevens bespreek ik dat metabole herprogrammering geen binair proces is en dat de metabole vereisten per context verschillen. Dit blijkt onder meer uit het feit dat dezelfde stimulus (IgA) verschillende metabole routes vereist in verschillende celtypen om ontsteking te induceren (glycolyse in DC\u2019s versus mitochondriaal metabolisme in macrofagen), evenals uit het feit dat \u00e9\u00e9n celtype (macrofagen) verschillende metabole routes gebruikt afhankelijk van het type antilichaam (mitochondriaal metabolisme voor IgA versus glycolyse, pentosefosfaatroute en vetzuursynthese voor IgG).\n\nTen slotte formuleer ik hypothesen over toekomstige toepassingen van deze bevindingen en de mogelijke vertaling naar klinische toepassingen, bijvoorbeeld door gebruik te maken van chemische remmers en\/of activatoren om specifieke metabole routes te onderdrukken of te stimuleren en zo gerichte immuunresponsen te bewerkstelligen. Voorbeelden hiervan zijn het stimuleren van glycolyse en vetzuursynthese in combinatie met IgG-gebaseerde therapie\u00ebn, het bevorderen van mitochondriale activiteit in combinatie met IgA-gebaseerde therapie\u00ebn om een sterkere macrofaagrespons te verkrijgen, of het remmen van PGE2 in DC\u2019s om ongewenste type 2-responsen te onderdrukken en type 1-responsen te bevorderen. Tegelijkertijd benadruk ik dat dergelijke benaderingen contextafhankelijk zijn en niet universeel toepasbaar.\n\nNa het bespreken van toekomstige perspectieven, waaronder de integratie van ruimtelijke lipidomics met functionele immuunassays en de relevantie van deze bevindingen voor actuele pathologie\u00ebn zoals kanker, obesitas en leeftijdsgerelateerde neurologische aandoeningen, concludeer ik dat het identificeren van effectieve therapeutische doelwitten vereist dat elke pathologische context afzonderlijk wordt bestudeerd, met een cel-specifieke benadering.\n\nConclusie\nSamenvattend draagt deze thesis bij aan het groeiende inzicht in het belang van lipidenmetabolisme en Fc-receptoren in de biologie van macrofagen en dendritische cellen, binnen de context van auto-immuniteit, chronische ontsteking, kanker, obesitas en infecties. Het bestuderen van de effecten van lipidemediatoren, FcR-signalering en het basale immunometabole fenotype van weefsel-geassocieerde myelo\u00efde cellen, in combinatie met lipidomics-technieken, kan waardevolle inzichten opleveren in de onderliggende mechanismen van deze pathologie\u00ebn, bijdragen aan het voorspellen van ziekteontwikkeling en progressie, en uiteindelijk leiden tot nieuwe therapeutische strategie\u00ebn voor preventie, behandeling en genezing.","summary":"The immune system is the main line of defence against the millions of potential pathogens and other dangers, such as possible cancerous cells and allergens, humans are exposed to on a daily basis. This system is a complex and intricate network of many different molecules, cells, tissues, and organs, all working in tandem, in a tightly regulated manner, albeit with different functions and mechanisms of action. The immune system can be divided into two main parts \u2013 the innate immune system and the adaptive immune system. The innate immune system acts in a fast and broad manner, with general specificity, being activated by generically conserved molecular patterns, such as PAMPs (pathogen-associated molecular patterns), which are present in pathogens\/microbes and DAMPs (damage-associated molecular patterns), which are released by our own cells where they are damaged and\/or attacked. Conversely, the adaptive immune system, although slower to act, is highly precise and efficient, recognizing a specific antigen, thus being able to zone-in on an individual type of pathogen or molecule.\n\nHowever, without the initial input of the innate immune system, the adaptive immune system cannot be activated. This makes the innate immune system a key player in the overall immune response. Therefore, studying the mechanisms of action which govern innate immune cell function poses as an imperative endeavour to understand how we could enhance the activity of our immune system for our advantage, such as by improving the immune response against infections, increasing vaccine efficacy or boosting the anti-tumoral response. Conversely, knowing how to introduce a brake on immune responses could be important as well, such as in certain hyperinflammatory (e.g. severe COVID-19), or autoimmune diseases (e.g. rheumatoid arthritis), characterized by chronic inflammatory responses against our own antigens (also called self-antigens), which happens because our own immune cells start attacking our own body, due to loss of immune tolerance \u2013 in simple terms, our immune cells start seeing our own body as a threat which needs to be eliminated.\n\nTwo key cell types of the innate immune system are macrophages and dendritic cells (DCs), two main types of myeloid cells (Fig. 1). Macrophages are tissue resident immune cells responsible for the maintenance of homeostasis of tissues. In response to inflammatory signals, they can adopt pro-inflammatory functions characterized by the synthesis of pro-inflammatory cytokines (e.g. TNF and IL-6). A few examples of classical inflammatory signals in macrophages are:\n\u2022 Stimulation of toll-like receptors (TLRs) by PAMPs and DAMPs, which activate different inflammatory pathways, depending on the TLR being stimulated;\n\u2022 Binding of the Fc portion of antibodies (commonly called the \u201ctail\u201d of the Y-shaped antibody (Fig. 1)) to Fc receptors (FcR) present on the macrophages;\n\nPredictably, these two stimuli can synergise and amplify the inflammatory phenotype of macrophages, thus mounting a stronger and more robust response against a pathogen, in cases where the Fc portion of the antibody engages an activating FcR.\n\nWhile today it is known that macrophage differentiation and activation is a highly plastic process that exists on a spectrum, the two extremes of that spectrum are highly pro-inflammatory macrophages, commonly referred to as \u201cM1-like\u201d, and anti-inflammatory macrophages\/macrophages that promote the resolution of the inflammatory process (i.e. pro-resolving macrophages), commonly referred to as \u201cM2-like\u201d. In general, macrophages with the M1-like phenotype are tasked with patrolling and killing pathogens, through a process called phagocytosis and by the production of pro-inflammatory cytokines, while the M2-like promote wound healing, by producing anti-inflammatory cytokines, tissue regeneration and by engulfing dead cells, or cells undergoing cell death (i.e. apoptosis), through a process called efferocytosis.\n\nOn the other hand, the main function of DCs is to induce and direct the differentiation and activation of the adaptive immune system, especially through the presentation of antigens to T cells. Once DCs encounter an antigen, be it from an outside invader, such as a pathogen, or from an internal source (e.g. self-antigen or cancerous cell), they will undergo specific changes in activation, and either become immunogenic or tolerogenic. Immunogenic DCs will induce the differentiation and activation of cytotoxic CD8+ T cells, and\/or CD4+ T helper cells, such as Th1, Th2 or Th17 cells, all with specific functions tailored to counter specific pathogens and immune challenges. Whereas tolerogenic DCs will instead induce the differentiation and activation of Treg cells, which work as built in immunologic brakes, that inhibit immune responses against a certain antigen, be it a self-antigen, to prevent autoimmune diseases, or against a foreign, but harmless, antigen such as those in foods.\n\nIn an impressive display of cellular coordination, the newly activated T cells, will migrate to the specific site where the presented antigen is located, and will oversee the immune response, by producing cytokines which will not only act on the innate immune system, such as the macrophages already present in the site, but also work as beacons to promote further migration of more innate immune cells to help fight against the specific threat, in the case of Th1, Th2 and Th17, or to instead stop the inflammatory immune response and promote tolerance, in the case of Tregs.\n\nAdditionally, DCs can also activate Tfh cells (T follicular helper cells), which are intimately involved in initiating and shaping responses by the other branch of the adaptive immune system \u2013 B cells. After this \u201cactivation trinity\u201d, between B cells, DCs, and Tfh, B cells will migrate to the specific site the antigen presented by the DCs originated from, where they will then produce and secrete antibodies. These antibodies, usually in the form of Immunoglobulin G (IgG) or Immunoglobulin A (IgA), are able to recognize the antigen and directly bind to it, forming immune complexes, where the two little arms of the Y-shaped antibody bind the antigen, while its \u201ctail\u201d i.e. its Fc part, sticks out (Fig. 1). These immune complexes are then able to be recognized by macrophages, via Fc receptors, which bind the Fc part, thus helping these macrophages undergo further pro-inflammatory activation. These mechanisms put DCs as the first target in a strategy of immune modulation, since they dictate the activation states of T cells and B cells, while it puts macrophages as the last target, since they are the final actors in this innate-adaptative-innate immunological chain.\n\nOne of the more recent fields of study in immunology which tries to understand how to modulate immune responses is immunometabolism. This area arose from the discovery that, depending on the function being performed, immune cells will undergo specific metabolic reprogramming, favouring certain metabolic pathways over others, not only for their energetic needs, but also for the synthesis of crucial metabolites to be used in their activation and differentiation stages. For instance, it was described that, generally, pro-inflammatory macrophages and immunogenic DCs rely on glycolysis and fatty acid synthesis, while pro-resolving macrophages and tolerogenic DCs instead rely on fatty acid oxidation (FAO) and oxidative phosphorylation (OXPHOS). With this knowledge also came the hypothesis that, by manipulating macrophage and DC metabolism, one could control their activation state. For example, by inhibiting metabolic pathways favoured by pro-inflammatory\/immunogenic phenotypes, and promoting metabolic pathways favoured by pro-resolving\/tolerogenic phenotypes, the cell would switch from a pro-inflammatory state to an anti-inflammatory state, and vice-versa.\n\nOne crucial pathway at the centre of immunometabolism is lipid metabolism. While lipids have long been seen as molecules for energy storage and building blocks for cell membranes, we now know that is not the case. Lipid metabolism plays a central role in the synthesis of metabolites used by immune cells for their respective functions. For example, fatty acid synthesis can lead to the formation of lipid droplets (small round pools of lipid molecules inside the cell, much like the oil droplets we see on the surface of soups and stews) in macrophages and DCs, which have been shown to play a role in immune functions, such as cytokine production, phagocytosis and antigen presentation. Alternatively, FAO was shown to be important as Acetyl-CoA from fatty acid oxidation can be used for histone acetylation, which is a way for the cell to control which genes are being expressed and\/or repressed.\n\nAdditionally, lipid metabolism also includes the synthesis of lipid mediators. Lipid mediators are a group of molecules that play a highly important role in cell messaging. As the name suggests, these molecules originate from the oxidation of fatty acids, and act as chemical messengers. These mediators can act on the cell itself (autocrine signalling), on cells close by to the original cell (paracrine) or on cells far away from the cell of origin (endocrine signalling). These mediators are one of the main communicators between immune cells, being able to induce signalling pathways in macrophages and DCs that either promote the synthesis of proinflammatory cytokines and T cell priming, or instead dampen inflammation, by promoting tissue regeneration and immune tolerance. Thus, unravelling the mechanisms which lead immune cells to synthesize these lipid mediators and how these mediators act on the immune cells themselves is crucial to shed a light on possible therapeutic targets for intervention from an immunometabolism point of view.\n\nNevertheless, much still remains unknown. As mentioned above, in general, pro-inflammatory macrophages and immunogenic DCs tend to favour glycolysis and fatty acid synthesis, while anti-inflammatory macrophages and tolerogenic DCs tend to prefer oxidative phosphorylation and fatty acid oxidation. However, some studies have suggested that this immunometabolic dichotomy does not apply to all settings, showcasing that the metabolic reprogramming that macrophages and DCs undergo upon activation is dependent on a panoply of factors, such as cell differentiation state, tissue location, activation stimulus, and timing. Therefore, it is crucial to look at the cellular immunometabolic profile in specific contexts.\n\nThis context specificity also holds true for the role of lipid mediators. For example, while in some contexts one lipid mediator (e.g. Prostaglandin E2) can induce a pro-inflammatory response in macrophages, or drive a Th1-priming response by DCs, in other contexts it can instead induce an anti-inflammatory response and\/or drive a Th2 response.\n\nTherefore, considering there is a crucial need to look into the metabolic requirements of macrophages and DCs in specific situations, this thesis aimed to map metabolic profiles and dependencies in different inflammatory and cellular contexts.\n\nOutline of Thesis Chapters:\nChapter 2 constitutes a more in-depth theoretical introduction to this thesis. There you can find a background into the field of immunometabolism in the context of innate immunity, with specific focus on fatty acid metabolism in DCs and macrophages, and how both metabolic profile and immune function are intricately connected. We addressed the current evidence showcasing the importance of fatty acids (e.g. polyunsaturated fatty acids) and lipid mediators (e.g. prostaglandins) in affecting macrophage and DC function and metabolism. We also explored the multifaceted role of fatty acid metabolism in both promoting and inhibiting inflammation, having reached the conclusion that this showcases the need to study each specific context if we want to get a complete overview of the metabolic needs of immune cells and to find a way of efficiently modulating immune responses by targeting metabolism as a therapeutic approach.\n\nIn chapter 3 we studied the role of SARS-CoV-2 anti-spike IgG (Fig. 1) in promoting an hyperinflammatory state in macrophages. IgG achieves this by inducing specific metabolic changes that prime these macrophages for excessive pro-inflammatory cytokine expression. By chemical inhibition of these metabolic pathways we could prevent IgG-induced hyperinflammation.\n\nOn a similar note, in chapter 4 we looked at the role of IgA against CCP2 (citrullinated peptides, which are common self-antigens in the joints (Fig. 1)) in driving chronic inflammation in the context of rheumatoid arthritis. IgA achieves this by inducing a state of hyperinflammation in macrophages that is both dependent on certain metabolic changes and the synthesis of lipid mediators downstream of cyclooxygenase-2, thus identifying druggable targets with possible therapeutic applications in treating auto-antibody-driven chronic inflammatory diseases.\n\nIn chapter 5 we describe how DCs recognize soluble egg antigens (SEA) from the parasitic helminth Schistosoma mansoni through Dectin-2 (a receptor on the cell surface of DCs), how they become licensed to induce the differentiation of Th2 cells, and how can DC lipid mediator synthesis be chemically targeted to mould their immune function within this context. It was previously shown that SEA signalled via Dectin-2 in DCs to induce the synthesis of PGE2 (a type of lipid mediator called prostaglandin, downstream of an enzyme called cyclooxygenase-2). This PGE2 acted autocrinally on the DCs and promoted the expression of OX40L, which is a molecule that licenses the DCs to prime a Th2 response. \n\nWe were able to build on that work and show that Dectin-2 directly binds to SEA in a manner that is dependent on the presence of high mannose glycans (molecules composed of several mannose sugar residues bound to each other). In the absence of these glycans, the binding of Dectin-2 was decreased, along with subsequent synthesis of PGE2, the expression of OX40L and also the ability to prime Th2. Furthermore, we were also able to show that, when stimulating DCs with SEA, chemically inhibiting the synthesis of PGE2 also decreased the expression of OX40L and their ability to prime Th2 cells. So, in short, this work provides new insights on how Schistosoma mansoni licences DCs to prime a Th2 response, and we were also able to identify possible molecular targets to control helminth-driven Th2 immune responses.\n\nIn chapter 6 I provide an extensive discussion outlining the novel findings of this thesis and delve into future research suggestions to further decode the nuances of immunometabolism in the context of inflammatory responses, and the possible practical applications that this scientific information may have on society as a whole. I expose how lipid metabolism is intimately connected with macrophage and DC function, not only due to the metabolic reprogramming these cells undergo, but also via the synthesis of lipid mediators, which can act on the cells themselves (autocrine effect) and on their neighbours (paracrine effect). Specifically, I show how mediators downstream of cyclooxygenase-2 play a central role in driving both type 1 and type 2 immune responses, with DCs requiring PGE2 to drive Th2 priming (type 2 immune response), but macrophages seemingly requiring mediators other than PGE2 to acquire an M1-like phenotype (type 1 immune response). I also touch upon the subject of how metabolic reprogramming is not a black and white picture and that we need to study metabolic requirements in specific contexts.\n\nThis was evidenced by that fact that the same stimulus (IgA) requires different metabolic pathways in different cells to induce inflammation (glycolysis in DCs vs mitochondrial metabolism in macrophages), or the fact that the same cell (macrophages) will use different metabolic pathways when stimulated with different antibodies to drive inflammation (mitochondrial metabolism for IgA vs glycolysis, pentose phosphate pathway and fatty acid synthesis for IgG). Finally, I also hypothesise about future applications for these discoveries, and how we could bridge these findings into clinical applications, potentially through the use of chemical inhibitors and\/or activators to inhibit specific unwanted pathways and\/or promote desired pathways to obtain a specific immune response \u2013 for example promote glycolysis and fatty acid synthesis in tandem with IgG-based therapies, or promote mitochondrial activity in tandem with IgA-based therapies to have a more robust immune response by macrophages, or inhibit PGE2 in DCs, to downregulate unwanted type-2 immune responses and\/or promote type-1 immune responses. However, it is important to always keep in mind that these ideas might not universally apply to all pathological contexts. Thus, after suggesting future perspectives on how to move forward, such as by incorporating spatial lipidomics with functional immune assays, and exploring what the results of this thesis might mean in the context of current urgent pathologies, such as cancer, obesity and age-associated neurological diseases, I conclude by reinforcing the message that to find efficient therapeutic targets we need to study this in each specific pathological context and have a cell-targeted approach.\n\nIn conclusion, this thesis contributes to the growing importance of lipid metabolism and Fc receptors in macrophage and DC biology, in the context of autoimmunity, chronic inflammation, cancer, obesity, and infection. Therefore, studying the effects of lipid mediators, FcR signalling, and the baseline immunometabolic phenotype of tissue-associated myeloid cells in the context of each disease, in tandem with lipidomics tools, could give us an insight into the mechanism underlying the cause of these pathologies, help predict disease development and progression, and potentially lead to new therapies to prevent, treat or cure these diseases.","auteur":"Luis Almeida","auteur_slug":"luis-almeida","publicatiedatum":"23 juni 2026","taal":"EN","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/luisalmeida?iframe=true","url_download_pdf":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/download\/d8c4764d-fdae-4515-9139-5411d7a34a72\/optimized","url_epub":"","ordernummer":"18986","isbn":"978-90-90423-86-9","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Universiteit Leiden","afbeeldingen":14841,"naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Universiteit Leiden","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/14839","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=14839"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/14839\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":14842,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/14839\/revisions\/14842"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/14840"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=14839"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=14839"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}