{"id":14785,"date":"2026-05-04T09:36:11","date_gmt":"2026-05-04T09:36:11","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/sebastian-tandar\/"},"modified":"2026-05-04T09:36:29","modified_gmt":"2026-05-04T09:36:29","slug":"sebastian-tandar","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/sebastian-tandar\/","title":{"rendered":"Sebastian Tandar"},"content":{"rendered":"","protected":true},"excerpt":{"rendered":"","protected":true},"author":7,"featured_media":14786,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-14785","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","post-password-required","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"naam_van_het_proefschift":"Model-informed design of antibiotic therapy against antimicrobial resistance","samenvatting":"Antibiotica vormen een van de fundamenten van de moderne geneeskunde. Ze worden niet alleen gebruikt om bacteri\u00eble infecties te behandelen, maar ook om kwetsbare pati\u00ebnten te beschermen tijdens operaties, kankerbehandelingen, orgaantransplantaties en andere medische procedures. Antibiotica worden echter steeds minder effectief, omdat bacteri\u00ebn zich ontwikkelen en vervolgens tegen het gebruikte antibioticum kunnen. Dit proces staat bekend als antibioticaresistentie en vormt tegenwoordig een groot wereldwijd gezondheidsprobleem. Tegelijkertijd is de ontwikkeling van nieuwe antibiotica vertraagd. Dit betekent dat we, in plaats van alleen te vertrouwen op de ontdekking van nieuwe geneesmiddelen, ook beter gebruik moeten maken van de antibiotica die we al hebben.\n\nDit proefschrift richt zich op de vraag hoe slimmere antibiotica behandelingen kunnen worden ontworpen die langer werkzaam blijven en de kans verkleinen dat tijdens de behandeling resistentie ontstaat. Het werk brengt laboratoriumexperimenten, klinische gegevens en wiskundige modellen samen. Een centrale gedachte in het hele proefschrift is dat een succesvolle antibioticabehandeling afhangt van drie factoren die samenkomen: de pati\u00ebnt, het geneesmiddel en de ziekteverwekker. Met andere woorden: het is niet voldoende om alleen te weten of een antibioticum bacteri\u00ebn in principe kan doden. We moeten ook begrijpen hoe het geneesmiddel zich door het lichaam verplaatst, hoeveel ervan de plaats van infectie bereikt, hoe bacteri\u00ebn in de tijd reageren en hoe resistentie zich tijdens de behandeling kan ontwikkelen.\n\nOm deze vragen te bestuderen, maakt dit proefschrift gebruik van farmacometrie: een wiskundige en statistische modelleringsaanpak om te beschrijven hoe geneesmiddelen door het menselijk lichaam worden be\u00efnvloed en hoe zij op hun beurt het lichaam en de ziekte be\u00efnvloeden. In de context van antibiotica helpen deze modellen om veel verschillende soorten informatie samen te brengen, zoals experimenten naar bacteriegroei, metingen van geneesmiddelconcentraties en pati\u00ebntgegevens. Hierdoor wordt het mogelijk om van losse waarnemingen tot praktische voorspellingen te komen over welke behandelingen het meest waarschijnlijk succesvol zullen zijn. In plaats van experimenten of klinische studies te vervangen, helpen deze modellen om de resultaten ervan met elkaar te verbinden en om te zetten in behandelstrategie\u00ebn.\n\nHet eerste deel van het proefschrift richt zich op de manier waarop antibiotica bacteri\u00ebn be\u00efnvloeden en hoe resistentie ontstaat. E\u00e9n studie onderzocht het antibioticum teicoplanine bij verschillende belangrijke bacteriesoorten. Met behulp van een laboratoriumsysteem dat veranderende geneesmiddelconcentraties in pati\u00ebnten in de tijd kan nabootsen, liet deze studie zien dat de hoeveelheid geneesmiddel die nodig is voor effectieve bacteriedoding sterk verschilt tussen ziekteverwekkers. Dit suggereert dat eenzelfde blootstellingsdoel niet altijd voor alle ziekteverwekkers geschikt is. Hetzelfde onderzoek liet ook de waarde zien van dynamische laboratoriumsystemen, die niet alleen bacteriedoding a maar ook tijdelijk verlies van gevoeligheid tijdens de behandeling kunnen vastleggen. Een andere studie gebruikte een meer mechanistisch model om resistentie tegen de antibioticacombinatie piperacilline-tazobactam in Klebsiella pneumoniae te onderzoeken. Dat onderzoek suggereerde dat veranderingen in membraanpassage en in de afvoer van geneesmiddel uit de cel belangrijke resistentiemechanismen kunnen zijn. Een verdere studie liet zien dat de reactie op antibiotica ook kan afhangen van de aanwezigheid van andere bacteri\u00ebn in dezelfde omgeving, wat betekent dat behandeling niet alleen door \u00e9\u00e9n ziekteverwekker wordt be\u00efnvloed, maar ook door microbi\u00eble gemeenschappen. Samen tonen deze studies aan dat resistentie geen eenvoudig aan\/uit-fenomeen is en dat de werking van antibiotica sterk wordt bepaald door de biologische context.\n\nHet tweede deel van het proefschrift gaat over hoe antibiotica zich door het lichaam verplaatsen en hoe deze kennis kan worden gebruikt om doseringen te verbeteren. Zelfs wanneer een antibioticum actief is tegen een bacterie, kan een behandeling mislukken als het geneesmiddel de plaats van infectie niet lang genoeg in de juiste concentratie bereikt. Daarom werd in \u00e9\u00e9n hoofdstuk teicoplanine onderzocht bij pati\u00ebnten met nierfalen die hemodialyse ondergingen. Omdat de nierfunctie sterk be\u00efnvloedt hoe dit geneesmiddel uit het lichaam wordt verwijderd, vertoonden deze pati\u00ebnten grote verschillen in blootstelling aan het geneesmiddel. Het onderzoek liet zien dat standaarddoseringen niet altijd leiden tot voldoende spiegels en stelde verbeterde doseerstrategie\u00ebn voor, waaronder het gebruik van oplaaddoses en individuele dosisaanpassing. Dit is klinisch belangrijk, omdat het benadrukt dat kwetsbare pati\u00ebntengroepen mogelijk een op maat gemaakte dosering nodig hebben in plaats van standaardschema\u2019s.\n\nEen ander hoofdstuk onderzocht hoe antibiotica zich verdelen in de longen, wat van groot belang is voor de behandeling van longontsteking en andere longinfecties. Omdat het vaak moeilijk is om direct de antibioticaconcentraties op de infectieplaats te meten, gebruikte het proefschrift fysiologisch gebaseerde farmacokinetische modellen om concentraties in verschillende compartimenten van de long te voorspellen. Deze modellen lieten zien hoe eigenschappen van het geneesmiddel kunnen be\u00efnvloeden of er voldoende antibioticum de longen bereikt, en toonden aan dat dit soms kan worden geschat zelfs wanneer slechts beperkte gegevens over de verdeling beschikbaar zijn. Dit is waardevol voor zowel de klinische praktijk als de vroege geneesmiddelontwikkeling, omdat het helpt te bepalen welke stoffen waarschijnlijk goed werkzaam zullen zijn in specifieke weefsels.\n\nHet proefschrift ontwikkelde ook een raamwerk voor het optimaliseren van antibioticadoseringsschema\u2019s. In de praktijk moet het ontwerp van een behandeling meerdere doelen tegelijk in evenwicht brengen: het opruimen van de infectie, het minimaliseren van toxiciteit en het voorkomen van resistentie. Deze doelen kunnen met elkaar in conflict zijn, vooral omdat pati\u00ebnten verschillen in de manier waarop zij geneesmiddelen verwerken. Het voorgestelde raamwerk combineert informatie over het gedrag van geneesmiddelen in pati\u00ebntpopulaties met modellen van de bacteri\u00eble respons en gebruikt optimalisatiemethoden om doseerstrategie\u00ebn te vinden die op populatieniveau het beste voldoen aan meerdere behandeldoelen. Belangrijk is dat dit werk ook erkent dat behandelbeslissingen niet uitsluitend wiskundig zijn. Klinisch inzicht blijft essentieel, en daarom is het raamwerk zo ontworpen dat prioriteiten van experts kunnen worden meegenomen in het besluitvormingsproces.\n\nHet laatste deel van het proefschrift onderzoekt een bijzonder innovatief concept dat collaterale gevoeligheid wordt genoemd. Dit treedt op wanneer bacteri\u00ebn die resistent worden tegen \u00e9\u00e9n antibioticum tegelijkertijd gevoeliger worden voor een ander antibioticum. In theorie biedt dit een kans: als antibiotica zorgvuldig worden gekozen en ingepland, zou de behandeling de bacteri\u00eble evolutie in een zwakkere richting kunnen sturen, in plaats van resistentie ongecontroleerd te laten toenemen. Dit idee is echter alleen klinisch bruikbaar als patronen van collaterale gevoeligheid betrouwbaar zijn en als behandelschema\u2019s zo kunnen worden ontworpen dat daarvan gebruik wordt gemaakt.\n\nOm dit te onderzoeken, analyseerde \u00e9\u00e9n studie grote klinische surveillancedatasets om te beoordelen of collaterale gevoeligheid kan worden waargenomen in bacteri\u00eble isolaten uit de praktijk. Hieruit bleek dat sommige patronen reproduceerbaar lijken over verschillende soorten heen, wat suggereert dat collaterale gevoeligheid niet slechts een laboratoriumcuriositeit is. Andere hoofdstukken onderzochten deze vraag nader bij de ziekteverwekkers Streptococcus pneumoniae en Pseudomonas aeruginosa. Deze studies lieten zien dat de evolutie van resistentie variabel en onvoorspelbaar kan zijn, maar ook dat sommige relaties van collaterale gevoeligheid voldoende consistent zijn om therapeutisch bruikbaar te zijn. Met behulp van experimentele gegevens in combinatie met farmacometrische modellen evalueerde het proefschrift verschillende behandelschema\u2019s en liet het zien dat combinaties gebaseerd op collaterale gevoeligheid beter kunnen presteren dan monotherapie in het onderdrukken van resistentie en het klaren van infecties. Het meest opvallend is dat het werk een geoptimaliseerd combinatieschema voor P. aeruginosa voorstelde en testte in een laboratoriummodel van infectie, waarmee werd aangetoond dat modelge\u00efnformeerde dosering de opkomst van resistente bacteri\u00ebn kan vertragen of onderdrukken. Volgens het proefschrift is dit de eerste demonstratie van een specifiek doseringsschema op basis van collaterale gevoeligheid dat zowel kwantitatief is ontworpen als experimenteel op deze manier is ge\u00ebvalueerd.\n\nOver het geheel genomen laat dit proefschrift zien dat het bestrijden van antibioticaresistentie meer vereist dan alleen het vinden van nieuwe geneesmiddelen. Het vraagt om inzicht in hoe bacteri\u00ebn zich aanpassen, hoe geneesmiddelen zich gedragen in verschillende pati\u00ebnten en hoe behandelingen zo kunnen worden ontworpen dat meerdere doelen tegelijk worden bereikt. Door laboratoriumbevindingen, klinische gegevens en wiskundige modellen te integreren, biedt dit werk handvatten om antibioticabehandelingen te ontwerpen die effectiever en veiliger zijn en beter in staat zijn het ontstaan van resistentie te vertragen. In het bijzonder benadrukt het de belofte van modelge\u00efnformeerde combinatietherapie\u00ebn en collaterale gevoeligheid als nieuwe manieren om de bruikbaarheid van bestaande antibiotica te behouden. Deze bevindingen dragen bij aan het langetermijndoel om antibioticabehandeling niet alleen succesvol te maken voor de pati\u00ebnt van vandaag, maar ook duurzamer voor de pati\u00ebnten van de toekomst.","summary":"Antibiotics are one of the foundations of modern medicine. They are used not only to treat bacterial infections, but also to protect vulnerable patients during surgery, cancer treatment, organ transplantation, and other medical procedures. However, antibiotics are becoming less effective because bacteria can evolve ways to survive them. This process is known as antibiotic resistance, and it is now a major global health problem. At the same time, the development of new antibiotics has slowed down. This means that, instead of relying only on discovering new drugs, we also need to make better use of the antibiotics we already have.\n\nThis thesis focuses on how to design smarter antibiotic treatments that remain effective for longer and reduce the chance that resistance will emerge during therapy. The work brings together laboratory experiments, clinical data, and mathematical models. A central idea throughout the thesis is that successful antibiotic treatment depends on three factors working together: the patient, the drug, and the pathogen. In other words, it is not enough to know whether an antibiotic can kill bacteria in principle. We also need to understand how the drug moves through the body, how much of it reaches the site of infection, how bacteria respond over time, and how resistance may develop during treatment.\n\nTo study these questions, this thesis uses pharmacometrics: a mathematical and statistical modeling approach to describe how drugs are affected by the human body, and how they affect the body and disease. In the context of antibiotics, these models help combine many different types of information, such as bacterial growth experiments, drug concentration measurements, and patient data. This makes it possible to move from isolated observations to practical predictions about which treatments are most likely to work. Rather than replacing experiments or clinical studies, these models help connect them and turn their results into treatment strategies.\n\nThe first part of the thesis focuses on how antibiotics affect bacteria and how resistance develops. One study examined the antibiotic teicoplanin in several important bacterial species. By using a laboratory system that can mimic changing drug concentrations in patients over time, the study showed that the amount of drug needed for effective killing differs substantially between pathogens. This suggests that a \u201cone-size-fits-all\u201d exposure target may not always be appropriate. The same work also showed the value of dynamic laboratory systems, which can capture not only bacterial killing but also temporary loss of sensitivity during treatment. Another study used a more mechanistic model to investigate resistance to the antibiotic combination piperacillin-tazobactam in Klebsiella pneumoniae. That work suggested that changes in membrane entry and drug efflux may be important resistance mechanisms. A further study showed that antibiotic response can also depend on the presence of other bacteria in the same environment, meaning that treatment may be influenced by microbial communities rather than by a single pathogen alone. Together, these studies show that resistance is not a simple on\/off phenomenon and that antibiotic effects are shaped by biological context.\n\nThe second part of the thesis addresses how antibiotics move through the body and how this can be used to improve dosing. Even when an antibiotic is active against a bacterium, treatment can fail if the drug does not reach the infection site at the right concentration for long enough. One chapter therefore studied teicoplanin in patients with kidney failure receiving hemodialysis. Because kidney function strongly affects how this drug is cleared from the body, these patients showed large differences in drug exposure. The work found that standard dosing may not always achieve adequate levels and proposed improved dosing approaches, including the use of loading doses and individualized dose adjustment. This is clinically important because it highlights that vulnerable patient groups may need tailored dosing rather than standard schedules.\n\nAnother chapter explored how antibiotics distribute into the lungs, which is highly relevant for treating pneumonia and other pulmonary infections. Since direct measurement of antibiotic levels at infection sites is often difficult, the thesis used physiologically based pharmacokinetic models to predict concentrations in lung compartments. These models showed how drug properties can influence whether enough antibiotic reaches the lungs, and they demonstrated that this can sometimes be estimated even when only limited distribution data are available. This is valuable for both clinical use and early drug development, because it helps identify which compounds are more likely to work well in specific tissues.\n\nThe thesis also developed a framework for optimizing antibiotic dosing regimens. In real life, treatment design must balance several goals at once: clearing the infection, minimizing toxicity, and preventing resistance. These goals can conflict with each other, especially because patients differ in how they process drugs. The proposed framework combines drug behavior in patient populations with bacterial response models and uses optimization methods to search for dosing strategies that best satisfy multiple treatment objectives at the population level. Importantly, this work also recognizes that treatment decisions are not purely mathematical. Clinical judgment remains essential, so the framework was designed to allow expert priorities to be incorporated into the decision-making process.\n\nThe final part of the thesis investigates a particularly innovative concept called collateral sensitivity. This occurs when bacteria that become resistant to one antibiotic also become more sensitive to another. In theory, this creates an opportunity: if antibiotics are selected and scheduled carefully, treatment might steer bacterial evolution into a weaker state instead of allowing resistance to spread unchecked. However, this idea is only clinically useful if collateral sensitivity patterns are reliable and if treatment regimens can be designed to take advantage of them.\n\nTo address this, one study analyzed large clinical surveillance datasets to see whether collateral sensitivity can be observed in real-world bacterial isolates. This showed that some patterns appear reproducible across species, suggesting that collateral sensitivity is not only a laboratory curiosity. Other chapters examined this question more closely in the pathogens Streptococcus pneumoniae and Pseudomonas aeruginosa. These studies showed that resistance evolution can be variable and unpredictable, but also that some collateral sensitivity relationships are consistent enough to be therapeutically useful. Using experimental data together with pharmacometric models, the thesis evaluated different treatment schedules and showed that collateral sensitivity-based combinations could outperform monotherapy in suppressing resistance and clearing infection. Most notably, the work proposed and tested an optimized combination regimen for P. aeruginosa in a laboratory infection model, showing that model-informed dosing could delay or suppress the rise of resistant bacteria. According to the thesis, this is the first demonstration of a specific collateral sensitivity-based dosing schedule that was both designed quantitatively and evaluated experimentally in this way.\n\nOverall, this thesis shows that combating antibiotic resistance requires more than finding new drugs. It requires understanding how bacteria adapt, how drugs behave in different patients, and how treatment can be designed to achieve several goals at once. By integrating laboratory findings, clinical data, and mathematical models, this work provides tools to design antibiotic therapies that are more effective, safer, and better able to slow the emergence of resistance. In particular, it highlights the promise of model-informed combination therapies and collateral sensitivity as new ways to preserve the usefulness of existing antibiotics. These findings contribute to the long-term goal of making antibiotic treatment not only successful for today\u2019s patient, but also more sustainable for the patients of the future.","auteur":"Sebastian Tandar","auteur_slug":"sebastian-tandar","publicatiedatum":"27 mei 2026","taal":"EN","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/sebastiantandar?iframe=true","url_download_pdf":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/download\/9da4dd5d-d9cf-431c-b0cf-00004bea4971\/optimized","url_epub":"","ordernummer":"19031","isbn":"978-94-6534-402-7","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Universiteit Leiden","afbeeldingen":14787,"naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Universiteit Leiden","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/14785","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=14785"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/14785\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":14788,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/14785\/revisions\/14788"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/14786"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=14785"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=14785"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}