{"id":14592,"date":"2026-04-30T11:02:13","date_gmt":"2026-04-30T11:02:13","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/camilla-paraciani\/"},"modified":"2026-04-30T11:02:31","modified_gmt":"2026-04-30T11:02:31","slug":"camilla-paraciani","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/camilla-paraciani\/","title":{"rendered":"Camilla Paraciani"},"content":{"rendered":"","protected":true},"excerpt":{"rendered":"","protected":true},"author":7,"featured_media":14593,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-14592","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","post-password-required","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"naam_van_het_proefschift":"'Lost' to sleep loss","samenvatting":"Slaap is een fundamenteel en evolutionair geconserveerd biologisch proces dat ongeveer een derde van het menselijk leven beslaat en wordt gekenmerkt door verminderde motorische activiteit, een afgenomen responsiviteit en een verminderde perceptuele betrokkenheid bij de omgeving. Ondanks de inherente overlevingsrisico\u2019s die gepaard gaan met een verminderde waakzaamheid, komt slaap voor bij alle diersoorten, wat wijst op een essenti\u00eble adaptieve rol in het ondersteunen van fysiologische processen zoals weefselherstel, groei, immuunrespons en in het bijzonder neuronale functies. Naast deze systemische voordelen is slaap cruciaal voor cognitieve processen, met name voor geheugenformatie en -behoud, die bestaan uit acquisitie, consolidatie en retrieval.\n\nHet belang van slaap voor geheugenconsolidatie wordt ondersteund door een breed scala aan literatuur; echter, in onze huidige samenleving is de hoeveelheid slaap vaak aanzienlijk lager dan nodig is voor een optimale consolidatie en latere herinnering. Zelfs korte perioden van slaapdeprivatie kunnen leiden tot amnesie, wat de kwetsbaarheid van recent gecodeerde informatie bij onvoldoende slaap benadrukt. Terwijl acquisitie en het herinneringsproces voornamelijk plaatsvinden tijdens wakker, vindt consolidatie\u2014de stabilisatie van fragiele, nieuwgevormde geheugensporen en hun integratie in bestaande corticale en subcorticale netwerken\u2014ook plaats tijdens slaap. Op cellulair niveau worden herinneringen opgeslagen in specifieke neuronale ensembles, zogenaamde engramcellen, die tijdens leren langdurige synaptische, structurele en transcriptionele veranderingen ondergaan en selectief opnieuw worden geactiveerd tijdens herinnering. Slaap bevordert de reorganisatie, versterking en integratie van deze neuronale ensembles en faciliteert zowel hippocampus-afhankelijke als gedistribueerde hersennetwerken waar de prefrontale cortex, thalamus, amygdala en andere corticale en subcorticale regio\u2019s onderdeel van uitmaken.\n\nSlaapdeprivatie (SD) verstoort geheugenprocessen op meerdere niveaus: gedragsmatig leidt het tot verminderde aandacht, executieve functies en hippocampus-afhankelijke codering en consolidatie, terwijl hippocampus onafhankelijk geheugen grotendeels gespaard blijft; structureel vermindert het de dichtheid van dendritische spines en verstoort het synaptische plasticiteit; en op moleculair niveau interfereert het met belangrijke intracellulaire signaalroutes, waaronder de cAMP\u2013PKA\u2013CREB-cascade, die essentieel is voor lange termijn potenti\u00ebring en geheugenstabilisatie.\n\nDesondanks blijven belangrijke kennisvragen nog onbeantwoord: Gaan herinneringen die onder SD-condities worden gevormd verloren? Blijven geheugenengrams behouden wanneer SD optreedt tijdens de periode waar geheugenconsolidatie optreedt? En hoe kunnen dergelijke aangetaste herinneringen worden hersteld?\n\nOm deze vragen te beantwoorden, heb ik in Hoofdstuk 2 onderzocht of SD ge\u00efnduceerde amnesie het gevolg is van permanent informatieverlies dan wel van een verstoring van de mechanismen die bijdragen in hoeverre de door slaap deprivatie suboptimaal opgeslagen informatie kan worden herinnerd. Door middel van farmacologische en optogenetische interventies heb ik aangetoond dat geheugenstoornissen na slaapdeprivatie omkeerbaar zijn, zowel op korte als op langere termijn. Geheugentoegankelijkheid kon worden hersteld door optogenetische stimulatie of door toediening van door de FDA goedgekeurde middelen die aangrijpen op de cellulaire mechanismen waarbij cAMP een cruciale rol speelt. Deze bevindingen wijzen erop dat slaapdeprivatie primair de toegankelijkheid van herinneringen verstoort, en niet de opslag ervan, en vormen de basis voor de daaropvolgende hoofdstukken.\n\nVervolgens heb ik de impact van SD op het herinneringsproces op het niveau van het gehele brein onderzocht, uitgaande van de gedachte dat het bestuderen van verschillende hersengebieden een systematische en minder vertekende benadering biedt om netwerkveranderingen en bijbehorende gedragsveranderingen te identificeren. Daarnaast heb ik onderzocht of andere door de voor humaan gebruik goedgekeurde geneesmiddelen kunnen worden hergebruikt om herinneringen die suboptimaal onder SD condities zijn opgeslagen te herstellen. In Hoofdstuk 3 heb ik daarom de effecten van slaapdeprivatie op functionele connectiviteit tussen alle hersengebieden geanalyseerd om te bepalen of toegankelijke en minder makkelijk terug te halen herinneringen verschillen in hun netwerkrepresentaties. Hierbij lag de focus op het identificeren van kritische netwerkhubs die betrokken zijn bij het herstellen van ontoegankelijke herinneringen, en op het testen of vardenafil, een door de voor humaan gebruik reeds goedgekeurd medicijn dat aangrijpt op de cGMP\u2013PKG cascade, deze herinneringen kan herstellen voor de korte- en langetermijn deels ook in combinatie met de reactivatie van het geheugenengram.\n\nDaarnaast hebben studies in andere modellen van amnesie aangetoond dat defici\u00ebnties in het terughalen van informatie gepaard gaan met een verminderde reactivatie van engramcellen in de dentate gyrus. Interessant genoeg blijkt de verstoring van het terughalen van suboptimaal opgeslagen herinneringen gepaard te gaan met een verminderde reactivatie van engramcellen, terwijl de toegepaste interventies een duurzame herstel van geheugentoegang mogelijk maakten, gepaard gaand met verhoogde reactivatie van dentate gyrus-engrams. Deze bevindingen tonen aan dat farmacologische interventies gericht op de cAMP\u2013PKA en cGMP\u2013PKG cascades in staat zijn om de negatieve effecten van slaapdeprivatie (gedeeltelijk) te compenseren, wat suggereert dat herinneringen opgeslagen blijven maar niet goed toegankelijk zijn.\n\nVerder is het algemeen bekend dat biologische sekse en hormonale factoren zowel slaaparchitectuur als geheugenfunctie moduleert. Vrouwen vertonen doorgaans meer slow-wave slaap en betere geheugenprestaties tijdens fasen met hoge estradiol spiegels, maar rapporteren tegelijkertijd een slechtere subjectieve slaapkwaliteit en een hogere gevoeligheid voor insomnia. Deze observaties suggereren dat bepaalde hormonen wellicht de nadelige effecten van SD kunnen bufferen. Desondanks is de vrouwelijke sexe ondervertegenwoordigd in preklinisch onderzoek, mede door de aanname dat vrouwelijke biologische data inherent variabeler zouden zijn. In Hoofdstuk 4 heb ik daarom een overzicht gegeven van de reeds bestaande literatuur over de invloed van sekse als biologische variabele op de effecten van slaapverstoring op hippocampus-afhankelijke geheugenprocessen en synaptische plasticiteit. Gezien het beperkte aantal studies naar SD-effecten bij de vrouwelijke sexe, benadrukt dit overzicht het belang van sekse-specifieke benaderingen in toekomstig onderzoek.\n\nTot slot levert dit proefschrift nieuwe inzichten in (i) de complexe relatie tussen slaap en geheugen en de rol daarvan in de reactivatie van engramcellen in de dentate gyrus; (ii) andere hersengebieden die bijdragen aan de problemen met het terughalen van suboptimal opgeslagen herinneringen na slaapdeprivatie; en (iii) belangrijke kennislacunes en toekomstige onderzoeksrichtingen met betrekking tot sekseverschillen, en wijst het op potenti\u00eble aangrijpingspunten voor nieuwe therapeutische strategie\u00ebn.","summary":"Sleep is a fundamental and evolutionarily conserved biological process, occupying approximately one-third of human life and characterized by reduced motor activity, diminished responsiveness, and perceptual disengagement from the environment. Despite the inherent survival risks associated with reduced vigilance, sleep persists across nearly all animal species, reflecting its critical adaptive role in supporting physiological processes such as tissue repair, growth, immune regulation, and, notably, neural function. Beyond its systemic benefits, sleep is essential for cognitive processes, particularly memory formation and maintenance, which involves acquisition, consolidation, and retrieval. \n\nThe importance of sleep for memory consolidation is long well established; however, in modern society, the time spent sleeping is often far below the amount required for proper memory consolidation and subsequent recall. Even brief periods of sleep deprivation can lead to amnesia, highlighting the vulnerability of newly encoded information to insufficient sleep. While acquisition and retrieval occur predominantly during wakefulness, consolidation (the stabilization of fragile, newly encoded memory traces and their integration into pre-existing cortical and subcortical networks) occurs most effectively during sleep. At the cellular level, memories are stored in sparse ensembles of neurons known as engram cells, which undergo long-lasting synaptic, structural, and transcriptional changes during learning and are selectively reactivated during recall. Sleep promotes the reorganization, strengthening, and integration of these neuronal ensembles, facilitating both hippocampus-dependent and distributed brain-wide memory networks, which include the prefrontal cortex, thalamus, amygdala, and other cortical and subcortical regions. \n\nSleep deprivation (SD) impairs memory at multiple levels: behaviorally, it reduces attention, executive function, and hippocampus-dependent encoding and consolidation, while largely sparing hippocampus-independent memory; structurally, it diminishes dendritic spine density and disrupts synaptic plasticity; and molecularly, it interferes with key intracellular signaling pathways, including cAMP-PKA-CREB cascade, which is critical for long-term potentiation and memory stabilization.\n\nHowever, a lot of knowledge gaps remain. Are these memories formed under SD condition lost? Are memory engrams still maintained even in conditions of SD during the consolidation window? How is it possible to restore those memories? \n\nTo start answering these questions, In Chapter 2 I examined whether SD-induced amnesia results from permanent information loss or from impaired retrieval of stored information. Through pharmacological and optogenetic interventions, I demonstrated that memory impairments following sleep deprivation can be reversed across both short and extended temporal windows. Memory accessibility was restored through optogenetic stimulation or administration of FDA-approved compounds targeting the cAMP-PKA signaling cascade. These findings indicate that sleep deprivation disrupts retrievability rather than storage, providing a foundation for the subsequent chapters' discussions. \n\nI then further explored the impact of SD on memory retrievability at the whole-brain level, reasoning that studying different brain regions could give us a systematic and less biased way to identify regions that could drive network-level changes and ultimately the behavioral change we observe. Moreover, I was interested in exploring where other FDA-approved drugs could be repurposed to restore memories formed under SD. For this, in Chapter 3, we assess the impact of sleep deprivation on whole-brain functional connectivity to determine whether accessible and inaccessible memories differ in their network-level representations, with the aim of identifying critical network hubs involved in restoring memories rendered inaccessible by sleep deprivation and investigate whether vardenafil, an FDA-approved drug acting on the cGMP-PKG signaling pathway, can rescue memories formed under conditions of sleep deprivation both temporarily, but also permanently if preceded by optogenetic engram reactivation. Additionally, studies in other models of amnesia have shown that retrieval deficits have been associated with impaired reactivation of dentate gyrus engram cells therefore, I examined engram cell reactivation after SD and following treatment. Interestingly, retrievability deficits were associated with reduced engram cells reactivation, indicating that the approaches used enabled a persistent recovery of access to memories formed under SD, facilitated by increased reactivation of dentate gyrus engram cells. Therefore, these two studies show that pharmacological interventions targeting these two signalling pathways can mitigate some of the deficits caused by sleep loss, suggesting that memory may remain stored but inaccessible rather than permanently erased.\n\nFurthermore, sex and hormonal factors modulate sleep architecture and memory function: women typically achieve more slow-wave sleep and exhibit enhanced memory performance during high-estradiol phases, although they report poorer subjective sleep and are more susceptible to insomnia; these factors indicate that ovarian hormones may buffer some detrimental effects of SD, yet female-specific data remain underrepresented in preclinical studies, given the biased assumption that female biological data is inherently more variable very few studies address consequences of sleep deprivation in female (intended as biological female). I was interested to see at which point literature was so far. Therefore, in Chapter 4, we present a comprehensive review of how sex as a biological variable influences the impact of sleep disturbance on hippocampal memory and synaptic plasticity. Owing to the limited body of research on the effects of sleep deprivation on hippocampus-dependent memory in females, this review emphasizes the relative paucity of knowledge regarding the cognitive consequences of SD in females and highlights that hormones and sex may interact with SD in sex-specific ways. Accordingly, this review provides a framework for future investigations in the field.\n\nTo conclude, my work provides new insights into (i) the complex relationship between sleep and memory and their impact on memory engram cells reactivation in the DG; (ii) other brain regions that might be responsible for retrievability deficits after SD (iii) knowledge gaps and for future research direction on the effects of SD on sex differences, thus ultimately offering potential avenues for new therapeutic targets and strategies.","auteur":"Camilla Paraciani","auteur_slug":"camilla-paraciani","publicatiedatum":"8 juni 2026","taal":"EN","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/camillaparaciani?iframe=true","url_download_pdf":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/download\/611fd85a-a18f-4e62-8d23-569f92a83556\/optimized","url_epub":"","ordernummer":"18892","isbn":"","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Rijksuniversiteit Groningen","afbeeldingen":14594,"naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Rijksuniversiteit Groningen","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/14592","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=14592"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/14592\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":14595,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/14592\/revisions\/14595"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/14593"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=14592"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=14592"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}