{"id":14502,"date":"2026-04-28T12:33:45","date_gmt":"2026-04-28T12:33:45","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/liangyu-hu\/"},"modified":"2026-04-28T12:34:02","modified_gmt":"2026-04-28T12:34:02","slug":"liangyu-hu","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/liangyu-hu\/","title":{"rendered":"Liangyu Hu"},"content":{"rendered":"","protected":true},"excerpt":{"rendered":"","protected":true},"author":7,"featured_media":14503,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-14502","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","post-password-required","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"naam_van_het_proefschift":"Mitochondrial and NAD+ metabolism in aging-related atrial fibrillation and cardiac dysfunction","samenvatting":"De stijgende prevalentie van leeftijdsgebonden hart- en vaatziekten, zoals boezemfibrilleren (AF) en hartfalen, vormt een aanzienlijke wereldwijde uitdaging voor de gezondheidszorg. Hoewel mitochondriale disfunctie en metabole ontregeling gevestigde kenmerken van hartveroudering zijn, blijven hun precieze rollen in het ontstaan en de progressie van aritmogenese en contractiele disfunctie onvolledig begrepen. Een cruciale drijfveer van deze pathologische processen is de leeftijdsgebonden afname van NAD+, een cruciaal co-enzym voor mitochondriale energieproductie, redoxbalans en metabole signalering. Daarom vormt het herstellen van de NAD+-niveaus een plausibele therapeutische weg. De mechanismen, effectiviteit en beperkingen in de context van hartveroudering vereisen echter nog systematisch onderzoek. Het algemene doel van dit proefschrift was daarom om de impact van mitochondriale disfunctie en metabole ontregeling op de ontwikkeling van AF en linkerventrikel (LV) disfunctie tijdens veroudering te onderzoeken. In dit proefschrift heb ik drie nutritionele interventies toegepast die relevant zijn voor het NAD+-metabolisme.\n\nMijn eerste doel was om de effecten van mitochondriale functie en oxidatieve schade op leeftijdsgebonden AF en LV-disfunctie beter te begrijpen, wat ik heb behandeld in de hoofdstukken 2, 3 en 4. In hoofdstuk 2 heb ik een uitgebreid overzicht gegeven, waarbij een vicieuze cirkel werd vastgesteld waarin oxidatieve DNA-schade intracellulair NAD+ en ATP uitput, waardoor de mitochondriale antioxidantverdediging in gevaar komt en myocardiale disfunctie bij AF en ischemische hartziekten verder wordt verergerd. Dit overzicht benadrukte het therapeutische potentieel van het richten op DNA-herstel, mitochondriale antioxidantverdediging en NAD+-homeostase, terwijl het ook belangrijke mechanistische hiaten identificeerde. Om onderzoek naar de mitochondriale functie in klinisch relevante monsters mogelijk te maken, heb ik in hoofdstuk 3 een methode (TSIT) opgezet en gevalideerd voor het beoordelen van de mitochondriale respiratoire capaciteit in bevroren hartweefsel met behulp van Oroboros. Deze methodologische vooruitgang vergemakkelijkt de translationele toepassing in zowel laboratorium- als klinische omgevingen. In hoofdstuk 4 heb ik ons congeen muismodel gekarakteriseerd met een inactivatie van nicotinamide nucleotide transhydrogenase (Nnt), wat een leeftijds- en geslachtsafhankelijke verschuiving onthulde in de rol van mitochondriale redox-ontregeling bij de vatbaarheid voor AF tijdens veroudering. Onze gegevens wijzen op een delicate rol van Nnt in mitochondriale redox- en energiebalans en geven aan dat muizen met intact Nnt een beter fysiologisch model zijn voor het bestuderen van leeftijdsgebonden AF.\n\nMijn tweede doel, behandeld in hoofdstukken 5, 6 en 7, was het evalueren van op NAD+ gebaseerde nutritionele interventies en hun potenti\u00eble werkingsmechanismen. Hoofdstuk 5 toonde, door middel van functionele en transcriptomische analyses in HL-1 cardiomyocyten, aan dat NAD+ en \u03b2-hydroxybutyraat AF-gerelateerde mitochondriale en metabole remodeling verlichtten door een metabole verschuiving, mitochondriale disfunctie, mitofagie, oxidatieve stress en geactiveerde NLRP3-ontsteking te voorkomen. Hoofdstuk 6 onderzocht de effecten van de NAD+-precursor nicotinamide (NAM), met verschillende doseringsschema's op de hartfunctie en de vatbaarheid voor aritmie in HL-1 cardiomyocyten, Drosophila-harten en ex vivo muisharten. Hoewel een matige dosis op latere leeftijd beschermend was, veroorzaakte een chronische of overmatige inname van NAM aritmie en verminderde hartfunctie, wat het belang onderstreept van een voorzichtige en contextspecifieke toepassing van NAM. Vanwege het nauwe therapeutische venster en de mogelijke toxische bijwerkingen van NAM, heb ik in hoofdstuk 7 een andere NAD+-precursor, nicotinamide riboside (NR), ge\u00ebvalueerd in muizen. Ik ontdekte dat NR de door veroudering veroorzaakte metabole remodeling en vroege hartdisfunctie verlichtte. Verdere metabolomische en lipidomische analyses onthulden dat NR-suppletie de cardiale NAD+-spiegels effectief verhoogde en de verschuiving in het gebruik van energiesubstraten, mitochondriale disfunctie, verstoorde lipidenhomeostase en inflammaging bij oude muizen verlichtte. Deze resultaten ondersteunen NAD+-aanvulling als een veelbelovende therapeutische benadering voor leeftijdsgebonden cardiometabole disfunctie.\n\nIn hoofdstuk 8 besprak ik de belangrijkste bevindingen van mijn proefschrift, hun implicaties en richtingen voor toekomstig onderzoek. De methodologie\u00ebn en modellen die in dit proefschrift zijn vastgesteld, bieden waardevolle inzichten voor verder onderzoek naar de mitochondriale functie bij leeftijdsgebonden hartaandoeningen, terwijl onze evaluatie van op NAD+ gebaseerde interventies hun contextafhankelijke therapeutische potentieel benadrukte. Een dieper begrip van de mechanismen die ten grondslag liggen aan mitochondriale en metabole remodeling zal essentieel zijn om nauwkeurige strategie\u00ebn te ontwikkelen voor het verbeteren van de cardiovasculaire gezondheid bij ouderen.","summary":"The rising prevalence of aging-related cardiovascular diseases, such as atrial fibrillation (AF) and heart failure, poses a significant global health challenge. While mitochondrial dysfunction and metabolic dysregulation are established hallmarks of cardiac aging, their precise roles in the initiation and progression of arrhythmogenesis and contractile dysfunction remain incompletely understood. A critical driver of these pathological processes is the age-related decline of NAD\u207a, a critical coenzyme for mitochondrial energy production, redox balance, and metabolic signaling. Therefore, restoring NAD\u207a levels represents a plausible therapeutic avenue. However, its mechanisms, efficacy and limitations in the context of cardiac aging still require systematic investigation. The overall aim of my thesis was therefore to investigates the impact of mitochondrial dysfunction and metabolic dysregulation on the development of AF and left ventricular (LV) dysfunction during aging. In thesis, I have applied three nutritional interventions that are relevant to NAD+ metabolism.\n\nMy first aim was to better understand the effects of mitochondrial function and oxidative damage on aging-related AF and LV dysfunction, which I addressed in chapters 2, 3, and 4. In chapter 2, I provided a comprehensive review, establishing a vicious cycle in which oxidative DNA damage depletes intracellular NAD\u207a and ATP, thereby compromising mitochondrial antioxidant defenses and further exacerbating myocardial dysfunction in AF and ischemia heart disease. This review highlighted the therapeutic potential of targeting DNA repair, mitochondrial antioxidant defense, and NAD\u207a homeostasis, while it also identified key mechanistic gaps. To enable investigation of mitochondrial function in clinically relevant samples, in chapter 3, I established and validated a method (TSIT) for assessing mitochondrial respiratory capacity in frozen heart tissue using Oroboros. This methodological advance facilitates the translational application in both laboratory and clinical settings. In chapter 4, I characterized our congenic mouse model with an nicotinamide nucleotide transhydrogenase (Nnt) inactivating intragenic deletion, revealing an age- and sex-dependent shift in the role of mitochondrial redox dysregulation in AF susceptibility during aging. Our data imply a delicate role of Nnt in mitochondrial redox and energy balance and indicates that mice with intact NNT are a better physiological model for studying aging-related AF.\n\nMy second aim, addressed in chapters 5, 6, and 7, was to evaluate NAD\u207a-based nutritional interventions and their potential mechanisms of action. Chapter 5 demonstrated, through functional and transcriptomic analyses in HL-1 cardiomyocytes, that NAD\u207a and \u03b2-Hydroxybutyrate alleviated AF-related mitochondrial and metabolic remodeling by preventing a metabolic shift, mitochondrial dysfunction, mitophagy, oxidative stress, and activated NLRP3 inflammation. Chapter 6 examined the effects of NAD+ precursor, nicotinamide (NAM), with different dosing regimens on cardiac function and arrhythmia susceptibility in HL-1 cardiomyocytes, Drosophila hearts and ex vivo mouse hearts. While a moderate, late-life dose was protective, chronic or excessive intake of NAM induced arrythmia and impaired cardiac function, highlighting the importance of cautious and context-specific application of NAM. Due to the narrow therapeutic window and potential toxic side effect of NAM, in chapter 7, I evaluated another NAD+ precursor nicotinamide riboside (NR) in mice. I found that NR alleviated aging-induced metabolic remodeling and early cardiac dysfunction. Further metabolomic and lipidomic analyses revealed that NR effectively elevated cardiac NAD\u207a levels, and alleviated shift in energy substrate utilization, mitochondrial dysfunction, impaired lipid homeostasis, and inflammaging in old mice. These results support NAD\u207a replenishment as a promising therapeutic approach for aging-related cardiometabolic dysfunction.\n\nIn chapter 8, I discussed the main findings of my thesis, their implications, and directions for future research. The methodologies and models established in this thesis offer valuable insights for further investigation of mitochondrial function in aging-related cardiac disorders, while our evaluation of NAD\u207a-based interventions highlighted their context-dependent therapeutic potential. A deeper understanding of the mechanisms underlying mitochondrial and metabolic remodeling will be essential to develop precise strategies for improving cardiovascular health in the elderly.","auteur":"Liangyu Hu","auteur_slug":"liangyu-hu","publicatiedatum":"22 mei 2026","taal":"EN","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/liangyuhu?iframe=true","url_download_pdf":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/download\/065264d8-3f41-4b92-936b-67ce0bf29471\/optimized","url_epub":"","ordernummer":"18655","isbn":"","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Wageningen University","afbeeldingen":14504,"naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Wageningen University","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/14502","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=14502"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/14502\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":14505,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/14502\/revisions\/14505"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/14503"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=14502"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=14502"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}