{"id":14454,"date":"2026-04-28T07:12:51","date_gmt":"2026-04-28T07:12:51","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/evi-koene\/"},"modified":"2026-04-28T07:13:11","modified_gmt":"2026-04-28T07:13:11","slug":"evi-koene","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/evi-koene\/","title":{"rendered":"Evi Koene"},"content":{"rendered":"","protected":true},"excerpt":{"rendered":"","protected":true},"author":7,"featured_media":14455,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-14454","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","post-password-required","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"naam_van_het_proefschift":"Pharmacological inhibition of ketohexokinase in inborn and acquired metabolic disorders","samenvatting":"De wereldwijde toename van diabetes type 2 (T2D) vormt een groot en groeiend probleem voor de volksgezondheid. Metabole disfunctie-geassocieerde steatotische leverziekte (MASLD), waarvan de prevalentie eveneens is toegenomen, wordt beschouwd als een belangrijke factor bij het ontstaan van insulineresistentie in de lever en, daaropvolgend, T2D. Parallel aan de toenemende last van T2D en MASLD is de consumptie van met suiker gezoete dranken (SSB's) drastisch gestegen. Hoewel het verband tussen de inname van SSB's en metabole aandoeningen vaak wordt toegeschreven aan een overmatige calorie-inname, wordt verondersteld dat fructose \u2013 een van de hoofdingredi\u00ebnten van SSB's \u2013 bijdraagt aan metabole verstoring, onafhankelijk van haar calorische waarde.\n\nOvertollige fructose wordt voornamelijk in de lever gemetaboliseerd door ketohexokinase (KHK), waar haar snelle en grotendeels ongereguleerde verwerking de ophoping van lipiden in de lever stimuleert. Hoewel er bewijs is voor de rol van fructose in de ontwikkeling van leververvetting, zijn de mechanismen waarmee fructose bijdraagt aan insulineresistentie en de ontwikkeling van T2D in mensen in minder detail onderzocht.\n\nAangeboren defecten in de verwerking van fructose kunnen meer inzicht bieden in de gezondheidseffecten van fructose. Terwijl een genetisch defici\u00ebntie van KHK grotendeels onschuldig is, leidt een defici\u00ebntie verderop in het signaal pad, in aldolase B, tot ernstige verstoringen in de stofwisseling, een aandoening die bekend staat als hereditaire fructose intolerantie (HFI). HFI wordt gekenmerkt door ernstige bijwerkingen van zelfs kleine hoeveelheden fructose inname als gevolg van toxische opeenstapeling van fructose-1-fosfaat (F1P), wat suggereert dat tussenstoffen zoals F1P mogelijk belangrijke veroorzakers zijn van de metabole verstoringen van fructose.\n\nDe ontdekking van PF-06835919, een sterke, orale, omkeerbare KHK-remmer, biedt de mogelijkheid om de effecten van het fructosemetabolisme op de metabole gezondheid in mensen te bestuderen. In dit proefschrift hebben we PF-06835919 onderzocht als een potenti\u00eble nieuwe farmacologische behandeling voor HFI, en hebben we PF-06835919 gebruikt als farmacologisch model om het mechanisme te onderzoeken waarmee fructose bijdraagt aan insulineresistentie en de ontwikkeling van T2D.\n\nIn hoofdstuk 2 is een literatuuronderzoek uitgevoerd om de huidige kennis over fructosemetabolisme in de darmen en lever, uit dier- en mensen studies samen te vatten. Het overzicht beschrijft wetenschappelijk bewijs over de rol van fructosemetabolisme in de darmen in de ophoping van levervet en metabole verstooring. Ook worden de onderliggende mechanismen van de bijdrage van fructose aan de ophoping van levervet besproken.\n\nIn hoofdstuk 3 werd een pilotstudie uitgevoerd om PF-06835919 te evalueren als mogelijke behandeling voor pati\u00ebnten met HFI, waarvoor een levenslang fructose-beperkt dieet momenteel de enige bestaande behandeling is. Effectieve remming van KHK in de lever door PF-06835919 werd eerst bevestigd in deelnemers met MASLD, die waren behandeld met PF-06835919 en placebo, door in vivo fructose metabolisme te meten met \u00b3\u00b9P-magnetische resonantie spectroscopie. Vervolgens werden de effecten van PF-06835919 op de intestinale, hepatische en renale fructose tolerantie in HFI-pati\u00ebnten onderzocht met behulp van blokken met gepaarde, enkelblinde, orale glucose en fructose tolerantie testen, met oplopende doseringen. PF-06835919 werd goed verdragen en verbeterde de fructose tolerantie, wat de potentie van KHK-remming als therapeutische strategie voor HFI ondersteunt.\n\nIn hoofdstuk 4 werd een zes weken durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde cross-overstudie met PF-06835919 uitgevoerd in vijftien deelnemers met MASLD om de metabole effecten van fructose metabolisme te onderzoeken. Tijdens de behandelingsperiodes kregen de deelnemers suikerhoudende dranken gesupplementeerd, tot een dagelijkse fructose-inname van 60 g\/dag. KHK-remming verminderde het intra-hepatische vetgehalte, verbeterde de samenstelling van het levervet en verbeterde de insulinegevoeligheid van de lever, wat gezamenlijk wijst op een verbetering van de levergezondheid. Er werden ook gunstige effecten waargenomen in organen die geen KHK-C tot expressie brengen, waaronder de insulinegevoeligheid van perifeer en vetweefsel, de vetverdeling en het nachtelijk substraatmetabolisme. Mogelijke mediatoren tussen de lever en deze systemische effecten, waaronder circulerende hepatokines, het plasma-lipidenprofiel en het transcriptomische en lipidomische profiel van de spier, werden ook onderzocht. De veranderingen die in deze studie zijn waargenomen, hebben zich voorgedaan zonder veranderingen in lichaamsgewicht of lichaamssamenstelling. Algeheel wijzen deze resultaten erop dat farmacologische remming van fructose metabolisme niet alleen de levergezondheid verbetert in mensen met MASLD, maar ook gunstige metabole effecten heeft die verder gaan dan de organen die fructose metaboliseren.\n\nIn hoofdstuk 5 hebben we post-hoc analyses uitgevoerd op basis van drie gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken in volwassenen met MASLD om de effecten van PF-06835919 op de concentraties geslachtshormoonbindend globuline (SHBG), totaal testosteron en vrij testosteron in het bloed te onderzoeken. In de cross-over studie (hoofdstuk 4) verhoogde KHK-remming de concentratie SHBG bij zowel mannen als vrouwen en verlaagde het vrije testosteron in vrouwen, maar deze effecten werden niet gerepliceerd in twee parallel-groep onderzoeken. In alle studies waren de veranderingen in het intra hepatische vetgehalte omgekeerd geassocieerd aan de veranderingen in SHBG, hoewel dit slechts in twee van de drie studies statistisch significant was. Deze omgekeerde associatie ondersteunt een mechanistisch verband tussen hepatische vetaccumulatie en SHBG concentraties. Deze bevindingen suggereren dat de door fructose ge\u00efnduceerde hepatische vetaccumulatie kan bijdragen aan hyperandrogenisme en polycysteus ovariumsyndroom (PCOS) bij vrouwen door de SHBG-spiegel te be\u00efnvloeden.\n\nIn zijn geheel bieden de studies die in dit proefschrift worden gepresenteerd nieuwe inzichten in fructose-gerelateerde aangeboren en verworven stofwisselingsziekten. In pati\u00ebnten met HFI verbeterde PF-06835919 de fructose tolerantie, wat de potentie hiervan als nieuwe therapeutische behandeling ondersteunt. De proof-of-concept-studie in hoofdstuk 3 legt de basis voor toekomstig klinisch onderzoek naar farmacologische KHK-remming als behandeling voor HFI, die een langere follow-up en klinisch relevante eindpunten moeten omvatten. Bovendien leveren de bevindingen convergerend bewijs voor een causale bijdrage van fructose aan MASLD, T2D en gerelateerde metabole aandoeningen zoals PCOS. Dit werk biedt ook nieuwe mechanistische inzichten in hoe een hoge fructose-inname bijdraagt aan insulineresistentie en hyperandrogenisme, waarbij de centrale rol van de lever in de metabole gezondheid van het gehele lichaam wordt benadrukt. Toekomstig onderzoek zou zich moeten richten op het identificeren van de factoren die de perifere metabole effecten van fructose medi\u00ebren in organen die het niet direct metaboliseren. Ten slotte dragen de bevindingen van dit proefschrift bij aan het maatschappelijke debat over de gezondheidseffecten van de consumptie van suikerhoudende dranken en kunnen ze een extra stimulans vormen voor volksgezondheidsmaatregelen om de suikerinname op populatieniveau te verminderen.","summary":"The global rise in type 2 diabetes (T2D) represents a major and growing public health challenge. Metabolic dysfunction\u2013associated steatotic liver disease (MASLD), whose prevalence has also risen concordantly, is considered a key contributor to the development of hepatic insulin resistance and, consequently, T2D. Concurrent with the increasing burden of T2D and MASLD, the consumption of sugar-sweetened beverages (SSBs) has risen markedly. While the association between SSB intake and metabolic disease is often attributed to excess caloric intake, fructose\u2014one of the main components of SSBs\u2014has been proposed to contribute to metabolic dysfunction beyond its caloric value.\n\nExcess fructose is primarily metabolized in the liver by ketohexokinase (KHK), where its rapid and largely unregulated metabolism promotes de novo lipogenesis and hepatic lipid accumulation. Although evidence supports a role for fructose in the development of hepatic steatosis, the mechanisms by which fructose contributes to insulin resistance and the development of T2D in humans have been studied in less detail.\n\nInborn errors in fructose metabolism provide further insights into the (patho)physiological effects of fructose. While genetic deficiency of KHK is largely benign, a more downstream deficiency in aldolase B results in severe metabolic disturbances, a disorder known as hereditary fructose intolerance (HFI). HFI is characterized by severe adverse reactions to even small amounts of fructose due to toxic accumulation of fructose-1-phosphate (F1P), suggesting that intermediates such as F1P may be key drivers of metabolic dysfunction.\n\nThe discovery of PF-06835919, an oral potent reversible KHK inhibitor, provides an opportunity to study the effects of fructose metabolism on metabolic health in humans. In this thesis, we investigated PF-06835919 as a potential new pharmacological treatment for HFI, and used PF-06835919 as a pharmacological model to examine the mechanism by which fructose contributes to insulin resistance and the development of T2D.\n\nIn chapter 2, a literature review was conducted to summarize current knowledge on intestinal and hepatic fructose metabolism in animal and human studies. The review describes evidence regarding the role of intestinal fructose metabolism in intrahepatic lipid accumulation and metabolic dysfunction. It also highlights mechanisms underlying the contribution of fructose per se to liver fat accumulation.\n\nIn chapter 3, a pilot study was conducted to evaluate PF-06835919 as a potential treatment for patients with HFI, for which a lifelong fructose-restricted diet is currently the only existing treatment. Effective hepatic KHK inhibition by PF-06835919 was confirmed in MASLD participants, treated with PF-06835919 and placebo, by measuring in vivo fructose metabolism with \u00b3\u00b9P-magnetic resonance spectroscopy. The study then explored the effects of PF-06835919 on intestinal, hepatic, and renal fructose tolerance in HFI patients using blocks of paired, single-blinded oral glucose and fructose tolerance tests, with increasing dosages. PF-06835919 was well tolerated and improved fructose tolerance, supporting the potential of KHK inhibition as a therapeutic strategy for HFI.\n\nIn chapter 4, a six-week randomized, double-blind, placebo-controlled cross-over trial with PF-06835919 was conducted in fifteen participants with MASLD to investigate the metabolic effects of fructose metabolism. During the treatment periods, participants were supplemented with sugar sweetened beverages, up to a daily fructose intake of 60 g\/day. KHK inhibition reduced intrahepatic lipid content, improved the composition of liver fat, and enhanced hepatic insulin sensitivity, collectively pointing toward improved liver health. Beneficial effects were also observed in non-KHK-C expressing organs, including peripheral and adipose tissue insulin sensitivity, adipose tissue distribution, and nocturnal substrate metabolism. Potential mediators between the liver and these systemic effects, including circulating hepatokines, plasma lipid profile, and skeletal muscle transcriptomic and lipidomic profile, were also explored. The changes observed in this study occurred without alterations in body weight or body composition. Overall, these results indicate that pharmacological inhibition of fructose metabolism not only ameliorates liver health in individuals with MASLD, but also has beneficial metabolic effects that extend beyond the organs that metabolize fructose.\n\nIn chapter 5, we conducted post-hoc analyses across three randomized, double-blind, placebo-controlled trials in adults with MASLD to investigate the effects of PF-06835919 on circulating sex hormone\u2013binding globulin (SHBG), total testosterone, and free testosterone. In the cross-over trial (chapter 4), KHK inhibition increased SHBG in both men and women and reduced free testosterone in women, whereas these effects were not replicated in two parallel-group trials. Across all studies, changes in intrahepatic lipid content were inversely associated with changes in SHBG, although statistically significant only in two out of three studies. This inverse association supports a mechanistic link between hepatic lipid accumulation and SHBG levels. These findings suggest that fructose-induced hepatic lipid accumulation may contribute to hyperandrogenism and polycystic ovary syndrome (PCOS) in women by affecting circulating SHBG levels.\n\nOverall, the studies presented in this thesis provide new insights into fructose-related inborn and acquired metabolic disorders. In patients with HFI, PF-06835919 improved fructose tolerance, supporting its potential as a novel therapeutic approach. The proof-of-concept study in chapter 3 lays the groundwork for future clinical research on pharmacological KHK inhibition as a treatment for HFI, which should include longer follow-up and clinically relevant endpoints. Furthermore, the findings provide converging evidence for a causal contribution of fructose to MASLD, T2D, and related metabolic conditions such as PCOS. This work also offers new mechanistic insights into how high fructose intake contributes to insulin resistance and hyperandrogenism, highlighting a central role for the liver in whole-body metabolic health. Future research should aim to identify the factors that mediate the peripheral metabolic effects of fructose in organs that do not directly metabolize it. Finally, the findings of this thesis contribute to the societal debate on the health effects of SSB consumption and may provide additional incentive for public health measures to reduce sugar intake at the population level.","auteur":"Evi Koene","auteur_slug":"evi-koene","publicatiedatum":"4 juni 2026","taal":"EN","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/evikoene?iframe=true","url_download_pdf":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/download\/ecb184f0-7462-489b-9722-984e6f681bb4\/optimized","url_epub":"","ordernummer":"18790","isbn":"978-94-6534-355-6","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Universiteit Maastricht","afbeeldingen":14456,"naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Universiteit Maastricht","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/14454","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=14454"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/14454\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":14457,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/14454\/revisions\/14457"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/14455"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=14454"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=14454"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}