{"id":11862,"date":"2026-04-20T08:01:04","date_gmt":"2026-04-20T08:01:04","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/martijn-ernst\/"},"modified":"2026-04-20T08:01:15","modified_gmt":"2026-04-20T08:01:15","slug":"martijn-ernst","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/martijn-ernst\/","title":{"rendered":"Martijn Ernst"},"content":{"rendered":"","protected":true},"excerpt":{"rendered":"","protected":true},"author":7,"featured_media":11863,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-11862","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","post-password-required","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"naam_van_het_proefschift":"Germline Predisposition to Hematologic Malignancies in RUNX1-Familial Platelet Disorder","samenvatting":"RUNX1-Familial Platelet Disease (RUNX1-FPD) is een zeldzame erfelijke aandoening die wordt gekenmerkt door verhoogde bloedingsneiging door kwalitatieve en kwantitatieve afwijkingen van de trombocyten en een verhoogd risico op het ontwikkelen van hematologische maligniteiten, voornamelijk acute myelo\u00efde leukemie (AML) en myelodysplastisch syndroom (MDS). De kennis ten aanzien van de pathogenese en klinische kenmerken van hematologische maligniteiten veroorzaakt door RUNX1-FPD is nog zeer beperkt. In dit proefschrift onderzochten we de klinische en biologische kenmerken van RUNX1-FPD, met bijzondere aandacht voor AML die in deze context voorkomt.\n\nAllereerst biedt hoofdstuk 1 een introductie van de belangrijkste biologische en medische aspecten die relevant zijn voor de studies die in dit proefschrift worden beschreven. Dit hoofdstuk introduceert de biologie van normale en maligne hematopo\u00ebse, inclusief de rol van de micro-omgeving (niche) in het beenmerg, waar de volwassen hematopo\u00ebse voornamelijk plaatsvindt. Daarnaast worden klinische aspecten van myelo\u00efde maligniteiten besproken, met een nadruk op AML en MDS. Ook wordt het concept van erfelijke aanleg voor hematologische maligniteiten besproken, inclusief meerdere voorbeelden van ziekten om de klinische heterogeniteit en de klinische gevolgen van deze erfelijke aanleg te illustreren. Ten slotte worden de biologische en klinische aspecten van RUNX1-FPD, het hoofdonderwerp van dit proefschrift, ge\u00efntroduceerd.\n\nIn hoofdstuk 2 onderzochten we de optimale zorg naar huidige standaarden voor pati\u00ebnten met AML in het kader van een erfelijke aanleg, inclusief RUNX1-FPD, door recente richtlijnen en \u2018expert opinion\u2019 te beoordelen. Met betrekking tot het diagnosticeren van RUNX1-FPD bij AML pati\u00ebnten bestaat er in de literatuur een consensus dat kiembaan diagnostiek (inclusief pre- en post-test counselen) moet worden overwogen bij pati\u00ebnten met een persoonlijke of familiale voorgeschiedenis van (met name) maligniteiten en\/of afwijkingen van de trombocyten. Bovendien bestaat er indicatie voor kiembaan diagnostiek, indien RUNX1-mutaties bij de standaard AML diagnostiek worden aangetoond met een variant allel frequentie (VAF) van meer dan 40% op (somatische) sequentiepanels. Ten aanzien van therapie bij RUNX1-FPD-gerelateerde AML bestaat er brede consensus over de indicatie voor allogene stamceltransplantatie met een donor zonder RUNX1-FPD (ofwel een niet-verwante donor, ofwel een verwante donor na uitsluiting van de kiembaan RUNX1-variant). Ten slotte wordt jaarlijkse follow-up geadviseerd, inclusief perifeer bloedbeeld en op indicatie een beenmergpunctie.\n\nIn hoofdstuk 3 bepaalden we de frequentie van RUNX1 kiembaan varianten in RUNX1-gemuteerde AML. We vergeleken gepaarde diagnostische en complete remissie (CR) monsters in een HOVON trial-cohort van pati\u00ebnten met RUNX1-gemuteerde AML. Kiembaan varianten persisteren in CR, meestal met een VAF van ongeveer 50%, in tegenstelling tot somatische varianten. We toonden aan dat 3 van de 37 (8,1%) pati\u00ebnten met RUNX1-gemuteerde AML een kiembaan RUNX1 variant hadden.\n\nIn hoofdstuk 4 onderzochten we de klinische kenmerken van RUNX1-FPD, met extra aandacht voor AML binnen deze context. Met dank aan brede internationale samenwerking stelden we een Europees retrospectief cohort samen van 161 pati\u00ebnten. In dit cohort had 60 van de 134 pati\u00ebnten met beschikbare relevante data (44,8%) een hematologische maligniteit ontwikkeld, met een relatief jonge mediane leeftijd (35 jaar voor AML en 40,5 jaar voor MDS). Bij RUNX1-FPD-gerelateerde AML (n=40) ontdekten we dat frequente somatische RUNX1 moleculaire aberraties (zowel somatische mutaties, als chromosoom 21 triplicaties of parti\u00eble deleties). De andere meest voorkomende somatische moleculaire veranderingen betroffen mutaties van onder andere de FLT3(-ITD), SRSF2 en BCOR genen, en chromosomale anomalie\u00ebn van chromosoom 7 (volledige of parti\u00eble deletie) en 8 (triplicatie). Ten aanzien van therapeutische uitkomsten toonden we aan dat 20 van de 25 pati\u00ebnten met beschikbare relevante data (80%) CR bereikten na inductietherapie, met een 5-jaars overleving (\u2018overall survival\u2019, OS) van 50,4%. De overleving van AML pati\u00ebnten met een kiembaan RUNX1-variant in dit cohort was daarmee statistisch langer in vergelijking met volwassen RUNX1-gemuteerde AML pati\u00ebnten in een historisch cohort. Na correctie voor leeftijd en verschillen in therapeutische regimenten bleef er een trend voor langere overleving bestaan.\n\nIn hoofdstuk 5 onderzochten we hoe hematopo\u00ebse onder normale omstandigheden wordt be\u00efnvloed door ondersteunende, niet-hematopo\u00ebtische cellen met een RUNX1 defici\u00ebntie in de beenmerg niche. Dit is een van de kenmerken die RUNX1-FPD-pati\u00ebnten met AML onderscheiden van pati\u00ebnten die sporadisch AML ontwikkelen met een somatische RUNX1-mutatie. We gebruikten een muismodel waarin verschillende types kiembaan RUNX1 varianten (hypomorfe en verlies-van-functie allelen) werden gecombineerd om een verschillende functionele gen-doseringen te cre\u00ebren. We toonden een verminderd trombocytengetal in het bloed van dit muismodel aan (een van de belangrijkste kenmerken van RUNX1-FPD), evenals een verhoogd myelo\u00efde potentieel en een verminderd lymfo\u00efde potentieel. De ernst van het fenotype toenam naarmate de RUNX1-gen-dosering afnam. Bovendien werd een competitief nadeel in reconstitueren van de lymfo\u00efde lijnen waargenomen voor RUNX1-defici\u00ebnt beenmerg, wat in overeenstemming is met het relatief verminderde lymfo\u00efde potentieel. Deze afwijkingen werden niet waargenomen bij gerichte RUNX1-deletie in mesenchymale stromale cellen (MSCs) in het beenmerg, of na transplantatie van normaal beenmerg in RUNX1-defici\u00ebnte muizen. Samengevat duiden deze data op een hematopo\u00ebtische cel-autonome verstoring van de hematopo\u00ebse door RUNX1 defici\u00ebntie onder normale omstandigheden. Onze bevindingen ondersteunen dus niet het model van niche-ge\u00efnduceerde leukemogenese bij RUNX1-FPD, hoewel een faciliterende rol van nichecomponenten in de pathogenese van RUNX1-FPD niet formeel werd uitgesloten.\n\nTen slotte worden in hoofdstuk 6 de bevindingen in dit proefschrift besproken in het licht van bestaande wetenschappelijke literatuur en mogelijke toekomstige onderzoeksrichtingen.","summary":"RUNX1-Familial Platelet Disorder (RUNX1-FPD) is a rare inherited disease characterized by a bleeding propensity due to platelet defects, and a predisposition to develop hematological malignancies, mostly acute myeloid leukemia (AML) and myelodysplastic syndrome (MDS). Clinical characteristics and pathogenesis of hematologic malignancy caused by RUNX1-FPD remain poorly understood. In this thesis, we investigated clinical and biological characteristics of RUNX1-FPD, with particular interest for AML occurring in its context.\n\nFirstly, chapter 1 forms an introduction to key aspects of biology and medicine that are relevant for the studies described in this thesis. As such, this chapter provides an introduction to the biology of normal and malignant hematopoiesis, including the role of the bone marrow microenvironment (niche) in which adult hematopoiesis is mainly localized. Furthermore, clinical aspects of myeloid malignancies are introduced, with a focus on AML and MDS. Additionally, the concept of germline predisposition to hematologic malignancies is discussed, including multiple examples of diseases to illustrate the clinical heterogeneity of this disease entity and its clinical consequences. Lastly, biological and clinical aspects of RUNX1-FPD, the main focus of this thesis, are introduced.\n\nIn chapter 2, we investigated optimal clinical management of AML with germline predisposition, including RUNX1-FPD, by reviewing recent guidelines and expert opinion. With respect to identification of RUNX1-FPD in AML patients, literature showed agreement that performing germline diagnostics (including pre- and post-test counseling) should be considered in cases with personal or familial history of (hematologic) malignancy and\/or platelet defects. Additionally, identifying RUNX1 mutations with a variant allele frequency (VAF) exceeding 40% on (somatic) sequencing panels in the context of standard AML diagnostic work-up, warrants germline diagnostics.\n\nRegarding treatment of RUNX1-FPD AML, broad consensus exists to perform allogeneic stem cell transplantation from a non-RUNX1-FPD donor (either unrelated, or related after genetic exclusion of the germline RUNX1 variant). General consensus for follow-up includes yearly peripheral blood (PB) counts, with abnormalities warranting bone marrow (BM) puncture.\n\nIn chapter 3, we sought to determine the frequency of RUNX1 germline variants among RUNX1-mutant AML cases. We compared paired in-house HOVON sequencing data from diagnostic and complete remission (CR) samples in a trial cohort of RUNX1-mutant AML. Germline variants are identified by their persistence in CR, typically with a VAF that approximates 50%. Here, we determined that 3\/37 (8.1%) RUNX1-mutated AML patients harbored a germline variant.\n\nIn chapter 4, we investigated clinical characteristics of RUNX1-FPD, in particular of AML in its context. Through international collaboration, we established a European-wide retrospective cohort of 161 patients. In this cohort, 60 out of 134 eligible patients (44.8%) had developed a hematological malignancy, with a relatively young median age (35 and 40.5 years old for AML and MDS, respectively). In AML cases (n=40), we found that co-occurring somatic events regularly involve RUNX1 (either as a mutation or a +21 or del21q chromosomal abnormality), with other most frequently mutated genes including FLT3(-ITD), SRSF2 and BCOR, and other most frequently affected chromosomes including chromosomes 7 (-7\/del7q) and 8 (+8). Interrogating outcome data revealed that 20 out of 25 (80%) eligible patients achieved CR after induction therapy, with a 5-year overall survival (OS) of 50.4%. Survival in this cohort of AML with a germline RUNX1 variant was statistically superior when compared to a historical cohort of adult RUNX1-mutant, and a trend towards superior outcome remained after correction for age and treatment differences.\n\nIn chapter 5, we investigated how steady-state hematopoiesis is affected by RUNX1 deficiency in non-hematopoietic ancillary cells, one of the characteristics that distinguish RUNX1-FPD patients that develop AML from patients sporadically developing AML with a somatic RUNX1 mutation. We exploited a mouse model combining germline RUNX1 hypomorphic and loss-of-function alleles to generate an array of functional gene dosage levels. We showed that this model captures the key characteristic of reduced platelets, as well as increased myeloid potential and decreased lymphoid potential in mice with germline RUNX1 deficiency. An apparent gene dosage effect was observed, as phenotype severity increased with decreasing RUNX1 gene dosage levels. Additionally, a competitive disadvantage in reconstituting lymphoid lineages was observed for RUNX1-deficient BM, in line with relative defects in lymphopoiesis. These abnormalities were not observed upon targeted RUNX1 deletion in BM mesenchymal stromal cells (MSCs), or after transplantation of normal BM in RUNX1-deficient mice. Taken together, our data indicated hematopoietic cell autonomous disruption of steady-state hematopoiesis by RUNX1 deficiency. As such, findings do not support the model of niche-induced leukemogenesis in RUNX1-FPD, although a facilitating role of niche components in RUNX1-FPD pathogenesis was not formally excluded.\n\nFinally, Chapter 6 provides an overall discussion of the findings in this thesis in light of pre-existent scientific literature and potential future directions.","auteur":"Martijn Ernst","auteur_slug":"martijn-ernst","publicatiedatum":"20 mei 2026","taal":"EN","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/martijnernst?iframe=true","url_download_pdf":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/download\/dd3ae234-a0d8-4bf2-9832-32a232db6db0\/optimized","url_epub":"","ordernummer":"18746","isbn":"978-94-6534-364-8","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Erasmus Universiteit Rotterdam","afbeeldingen":11864,"naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Erasmus Universiteit Rotterdam","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/11862","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=11862"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/11862\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":11865,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/11862\/revisions\/11865"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/11863"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=11862"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=11862"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}