{"id":11808,"date":"2026-04-20T07:00:39","date_gmt":"2026-04-20T07:00:39","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/anna-lopez-marti\/"},"modified":"2026-04-20T07:00:46","modified_gmt":"2026-04-20T07:00:46","slug":"anna-lopez-marti","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/anna-lopez-marti\/","title":{"rendered":"Anna Lopez Marti"},"content":{"rendered":"","protected":true},"excerpt":{"rendered":"","protected":true},"author":7,"featured_media":11809,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-11808","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","post-password-required","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"naam_van_het_proefschift":"Modeling Thyroid Hormone-Mediated Neurodevelopment","samenvatting":"Schildklierhormoon speelt een cruciale rol bij de ontwikkeling van de hersenen. Defecten in de werking van schildklierhormoon hebben schadelijke effecten op de neurologische ontwikkeling, die later in het leven de hersenfunctie belemmeren. In het verleden werd onderzoek naar de werking van schildklierhormoon op de ontwikkeling van de hersenen uitgevoerd met behulp van diermodellen. Echter, die geven de fysiologie van de menselijke hersenen niet volledig weer. De komst van de hiPSC-technologie maakt het mogelijk om de moleculaire mechanismen van schildklierhormoon in menselijke zenuwcellen te bestuderen. In dit proefschrift hebben we verschillende aspecten van de schildklierhormoonwerking in menselijke hersencellen onderzocht met behulp van hiPSC\u2019s.\n\nIn hoofdstuk 1 vatten we de huidige kennis over de werking van schildklierhormoon op de ontwikkeling van de hersenen samen en presenteren we de doelstellingen van het proefschrift.\n\nIn hoofdstuk 2 laten we zien dat het veelgebruikte B27-supplement geen actief schildklierhormoon T3 bevat, ondanks dat de fabrikant beweert dat dit wel in de samenstelling zit. We illustreren de ernst van de kwestie door aan te tonen dat toevoeging van T3 aan het medium de algehele kwaliteit en functie van onze hiPSC-afgeleide neurale kweken verbetert.\n\nIn hoofdstuk 3 onderzoeken we de effecten van T3 op de elektrofysiologie van hiPSC-afgeleide neuronale celkweken. We beschrijven hoe toevoeging van T3 aan de celkweek de algehele elektrofysiologische activiteit van onze celkweken verbeterde en met name het aantal netwerkbursts deed toenemen, wat suggereert dat T3 neurale synchroniciteit bevordert.\n\nIn hoofdstuk 4 wilden we de rol van type 3 deiodinase (D3) in de ontwikkeling van de hersenen onderzoeken door het gen ervan te inactiveren met CRISPR-interferentie (CRISPRi). Helaas bleek CRISPRi geen geschikte aanpak voor ons doel, omdat het de D3-activiteit niet verminderde en ook ongewenste effecten veroorzaakte in onze celkweken.\n\nIn hoofdstuk 5 hebben we geprobeerd D3 op een andere manier te inactiveren. We hebben het hele DIO3-gen verwijderd met de klassieke CRISPR\/Cas9-methode. Hoewel de verwijdering leidde tot functieverlies van D3, had de volledige verwijdering van het gen extra effecten op de genexpressie en elektrofysiologie. Onze resultaten suggereren dat het behoud van de integriteit van het DIO3-gen essentieel is voor het behoud van een normale celbiologie.\n\nHoofdstuk 6 gaat dieper in op ziektemodellering. We hebben hiPSC-afgeleide neurale cellen gegenereerd van pati\u00ebnten met mutaties in het SECISBP2-gen. -Pati\u00ebnten met een defect in het SECISBP2-gen vertonen een selenoprote\u00efne-tekort en abnormale schildklierhormoonspiegels. De pati\u00ebnten die in dit hoofdstuk worden beschreven, vertonen ook een hersenfenotype dat wordt gekenmerkt door cerebrocerebellaire atrofie, wat hier voor het eerst wordt gemeld. Met behulp van onze hiPSC-lijnen hebben we de moleculaire mechanismen onderzocht die ten grondslag liggen aan het hersenfenotype bijpati\u00ebnten met een defect in SECISBP2. We hebben waargenomen dat de neurale cellen van deze pati\u00ebnten minder selenoprote\u00efnen zoals D3 en GPX4 bevatten. De neurale cellen van pati\u00ebnten vertoonden ook een verminderde afweer tegen oxidatieve stress in vergelijking met de controlegroep en een verminderde neurale activiteit.\n\nTen slotte worden in hoofdstuk 7 de bevindingen uit dit proefschrift samengevat en in context geplaatst met de huidige kennis over de werking van schildklierhormonen en de ontwikkeling van de (menselijk) hersenen. We bespreken ook de volgende stappen die moeten worden genomen om de moleculaire mechanismen van de werking van schildklierhormonen in de ontwikkeling van de menselijk hersenen verder te ontrafelen met behulp van hiPSC\u2019s als model.","summary":"Thyroid hormone plays a pivotal role in the regulation of brain development. Defects in thyroid hormone signaling have detrimental effects for neurodevelopment that hinder brain function later in life. Historically, studies on thyroid hormone action in brain development have been conducted using animal models, which do not fully recapitulate human brain physiology. The advent of the hiPSC technology facilitated the study of the molecular mechanisms of thyroid hormone in human neural cells. In this thesis, we investigated different aspects of thyroid hormone signaling in human brain cells using hiPSCs.\n\nIn Chapter 1, we summarize the current knowledge on thyroid hormone action in brain development and present the objectives of the thesis.\n\nIn Chapter 2, we show that the widely used B27 Supplement does not contain the active thyroid hormone T3, despite the manufacturer claiming to be in its formulation. We illustrate the seriousness of the issue by demonstrating that T3 addition to the medium improves the overall quality and function of our hiPSC-derived neural cultures.\n\nIn Chapter 3, we explore the effects of T3 in the electrophysiology of hiPSC-derived neuronal cultures. We describe how T3 addition to the culture enhanced the overall electrophysiological activity of our cultures and especially increased the number of network bursts, suggesting that T3 promotes neural synchronicity.\n\nIn Chapter 4, we aimed to investigate the role of type 3 deiodinase (D3) in brain development by inactivating its gene by CRISPR interference (CRISPRi). Unfortunately, CRISPRi was not a suitable approach for our goal as it did not reduce D3 activity and it also caused undesired effects in our cultures.\n\nIn Chapter 5, we aimed to inactivate D3 using a different approach. We deleted the whole DIO3 gene by the classical CRISPR\/Cas9 method. While the deletion caused loss of function of D3, complete gene removal caused additional effects on gene expression and electrophysiology. Our results suggest that maintaining the integrity of the DIO3 gene is essential for preserving normal cell biology.\n\nChapter 6 dives into disease modelling. We generated hiPSC-derived neural cells from patients carrying mutations in the SECISBP2 gene. SECISBP2 patients present selenoprotein deficiency and abnormal thyroid hormone levels. The patients reported in this chapter, also present a brain phenotype characterized by cerebrocerebellar atrophy, reported for the first time here. Using our hiPSC lines, we investigated the molecular mechanisms underlying the brain phenotype in SECISBP2 patients. We observed that patient neural cells had reduced selenoproteins such as D3 and GPX4. Patient neural cells also exhibited reduced defenses against oxidative stress compared to controls and reduced neural activity.\n\nFinally, Chapter 7 summarizes the findings reported in this thesis and contextualizes them with the current knowledge on thyroid hormone action and (human) brain development. We also discuss the next steps that should be followed to continue unraveling the molecular mechanisms of thyroid hormone action in human brain development using hiPSCs as a model.","auteur":"Anna Lopez Marti","auteur_slug":"anna-lopez-marti","publicatiedatum":"10 juni 2026","taal":"EN","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/annalopezmarti?iframe=true","url_download_pdf":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/download\/90a52c1b-3886-40bd-b39e-09fed57b3704\/optimized","url_epub":"","ordernummer":"18623","isbn":"978-94-6534-326-6","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Erasmus Universiteit Rotterdam","afbeeldingen":11810,"naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Erasmus Universiteit Rotterdam","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/11808","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=11808"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/11808\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":11811,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/11808\/revisions\/11811"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/11809"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=11808"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=11808"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}