{"id":11757,"date":"2026-04-14T11:53:18","date_gmt":"2026-04-14T11:53:18","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/marius-burman-ingeberg\/"},"modified":"2026-04-14T11:53:24","modified_gmt":"2026-04-14T11:53:24","slug":"marius-burman-ingeberg","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/marius-burman-ingeberg\/","title":{"rendered":"Marius Burman Ingeberg"},"content":{"rendered":"","protected":true},"excerpt":{"rendered":"","protected":true},"author":7,"featured_media":11758,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-11757","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","post-password-required","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"naam_van_het_proefschift":"Seismology of the brain","samenvatting":"In de afgelopen jaren hebben wetenschappers ontdekt dat de mechanische eigen schappen van de hersenen (bijvoorbeeld hoe stijf of viskeus ze zijn) een belangrijke rol spelen in hoe de hersenen functioneren en hoe ze veranderen bij ziekten. Omdat de hersenen beschermd worden door de schedel en bestaan uit zeer kwetsbaar weefsel, is hun mechanische conditie lange tijd moeilijk te bestuderen geweest. De ontwikkeling van geavanceerde MRI-technieken heeft het mogelijk gemaakt om deze eigenschappen veilig en niet-invasief in mensen te karakteriseren. Ondanks deze vooruitgang is nog veel onbekend - zowel over het normale mechanische gedrag van de hersenen als over hoe dit verandert bij verschillende ziekten. Het bestuderen van hersenmechanica biedt daarom grote mogelijkheden om ons begrip van hersenaandoeningen te verbeteren en daarmee op termijn hopelijk ook de diagnose en behandeling hiervan.\n\nHet algemene doel van dit project was tweeledig. Het eerste doel was de ontwikkeling van intrinsieke Magnetic Resonance Elastography (iMRE), een techniek die gebruikmaakt van de subtiele pulsaties van de hersenen die veroorzaakt worden door het zwellen van de bloedvaten bij elke hartslag. Deze pulsaties worden vastgelegd met een zeer gevoelige MRI-methode, genaamd Displacement Encoding with Stimulated Echoes (DENSE). De resulterende verplaatsingselden worden gebruikt om de stijfheid van hersenweefsel af te leiden, zoals beschreven in hoofdstukken 2-4. Het tweede doel was het onderzoeken van de biologische en fysiologische factoren die van invloed zijn op de pulsatiele weefseldeformaties, zoals beschreven in hoofdstukken 5 en 6. Meer inzicht in de biologische factoren achter de gemeten weefseldeformaties is nodig. Dit helpt om beter te begrijpen hoe deze samenhangen met hersenfunctie en ziekte. De volgende sectie vat elk hoofdstuk samen.\n\nAan het begin van dit project was intrinsieke Magnetic Resonance Elastography (iMRE) nog grotendeels onontgonnen terrein. De eerste poging, gepubliceerd in 2012, toonde de haalbaarheid van de techniek aan, maar de resulterende parameterkaarten bevatten weinig gedetailleerde anatomische informatie en veel ruis. Daarom werd iMRE nauwelijks verder ontwikkeld. De beperkte nauwkeurigheid was waarschijnlijk te wijten aan de lage gevoeligheid van de MR-technieken die destijds werden gebruikt, omdat deze niet waren geoptimaliseerd voor het meten van de hersenpulsaties. In hoofdstuk 2 hebben we dit aangepakt door een geoptimaliseerde DENSE methode toe te passen, die de kleine weefselverplaatsingen veroorzaakt door hersenpulsaties bijzonder gevoelig kan meten. De verhoogde gevoeligheid voor weefselpulsaties bleek cruciaal: het stelde ons in staat de stijfheid van de hersenen nauwkeurig en met hoge resolutie in kaart te brengen. De resultaten lieten zien dat iMRE mechanische eigenschappen in kaart kan brengen zonder externe activering, met een ruimtelijke nauwkeurigheid en betrouwbaarheid die vergelijkbaar is met traditionele MRE, die wel afhankelijk is van externe mechanische activering. Hierbij is belangrijk dat iMRE de hersenen in hun natuurlijke, onaangetaste toestand vastleggen, wat een meer fysiologische kijk op hersenmechanica biedt. Dit hoofdstuk liet zien dat er nog uitdagingen over bleven,- zoals ruis door vloeistofbewegingen, een mismatch tussen de gegevens en het model, en metingen die willekeurig schaalbaar waren (bekend als niet-uniciteit). Desondanks heeft dit werk iMRE succesvol neergezet als een veelbelovend, volledig niet-invasief instrument voor het bestuderen van hersenweefselmechanica bij mensen.\n\nHoofdstuk 3 bouwde voort op de bevindingen van hoofdstuk 2. Met behulp van poro-elastische en poro-visco-elastische weefselmodellen binnen het niet-lineaire inversieschema (NLI) werden belangrijke beperkingen van visco-elastische iMRE aangepakt om de schatting van mechanische eigenschappen te verbeteren. De poro-(visco)-elastische modellen behandelen de hersenen als een combinatie van een poreus vast weefsel gevuld met vloeistof, waardoor meer fysiologisch realistische mechanische eigenschappen kunnen worden geschat. Deze aanpak maakte het mogelijk om de compressiemodulus (lambda-modulus) en hydraulische permeabiliteit per voxel in kaart te brengen, terwijl artefacten door vloeistofstroming werden verminderd. Daarnaast werd ook de mismatch tussen data en model teruggedrongen en leverde deze modellen unieke, betrouwbare oplossingen (d.w.z. waarden die vergelijkbaar zijn tussen proefpersonen in plaats van waarden die alleen relatieve, regionale verschillen binnen \u00e9\u00e9n proefpersoon kunnen laten zien). Over het algemeen lieten de poro-elastische en poro-visco-elastische eigenschappen vergelijkbare of verbeterde herhaalbaarheid zien ten opzichte van het visco-elastische model. Het poro-visco-elastische model behaalde met name een hogere herhaalbaarheid en symmetrie dan het puur poro-elastische model, terwijl het ook extra inzicht bood in het viskeuze gedrag van het vaste weefsel van de hersenen. Samen boden deze vooruitgangen een consistenter en uitgebreider beeld van de hersenmechanica. Sommige uitdagingen bleven echter bestaan. Met name de noodzaak om drukrandvoorwaarden aan te nemen introduceert onzekerheid, vooral in de lambda-modulus en hydraulische permeabiliteit. De poro(visco)elastische modellering bleek een goede stap vooruit voor iMRE en leverde, door unieke oplossingen mogelijk te maken, nieuw bewijs van de intrinsiek ultra-zachte aard van de hersenen.\n\nHoofdstuk 4 bouwde voort op de bevindingen van hoofdstuk 3 door de implicaties van poro-elastische resultaten voor visco-elastische iMRE te onderzoeken. Het vermogen van de poro-elastische modellen om unieke oplossingen te produceren, onthulde dat de hersenen veel zachter zijn dan tot dusver werd aangenomen, met een globale stijfheid rond 6 Pa - bijna twee ordes van grootte lager dan de kilopascal-waarden die in de meeste eerdere studies werden gerapporteerd. Eerdere schattingen waren gebaseerd op externe activering, die stijfheid kunstmatig verhoogt, of op post-mortem weefsel, waarin mechanische eigenschappen na de dood ook veranderd zijn. De bevinding dat de hersenen ultra-zacht zijn, suggereert dat ze vloeistofachtig gedrag vertonen bij fysiologisch relevante, lage frequenties en kleine vervormingen. Dit gedrag weerspiegelt waarschijnlijk de herverdeling van interstiti\u00eble en vasculaire vloeistoffen als reactie op vervorming. Deze bevindingen stelden de aannames die eerder gedaan waren in de visco-elastische iMRE ter discussie. In hoofdstuk 2 was een ondergrens van 100 Pa opgelegd tijdens de berekening van de mechanische eigenschappen, gebaseerd op de veronderstelling dat de hersenen veel stijver waren. Deze beperking verhinderde dat het model het ultra-zachte gedrag van de hersenen kon bepalen. Hoofdstuk 4 toonde aan dat het visco-elastische model in feite unieke, fysiek zinvolle waarden oplevert die overeenkomen met het frequentieafhankelijke gedrag dat in de literatuur is gerapporteerd. Deze resultaten bevestigen niet alleen de mechanisch ultra-zachte aard van het menselijke brein, maar benadrukken ook het belang van intrinsieke metingen. De resultaten laten daarnaast zien dat voor het begrijpen van weefselmechanica het nodig is om rekening te houden met de specifieke karakteristieken van de dynamica van (poreus) weefsel bij lage frequenties.\n\nOp basis van DENSE MRI metingen van de kleine bewegingen in de hersenen, biedt iMRE gedetailleerd inzicht in hoe de mechanische eigenschappen van de hersenen onder normale, natuurlijke omstandigheden. Door het berekenen van strain-tensor-beelden (STB\u2019s) kunnen dezelfde metingen ook worden gebruikt om te bestuderen hoe de hersenen uitrekken en vervormen gedurende de hartslag. STB\u2019s bieden een ander perspectief op de hersenmechanica, bijvoorbeeld via metingen die relatieve volumeverandering en octahedrale afschuiving worden genoemd, twee metrische waarden die mogelijk klinische waarde hebben. Omdat nauwkeurige meting van STB\u2019s echter een recente ontwikkeling is, begrijpen we de biologische en fysiologische processen achter deze maten nog niet volledig. Hoofdstuk 5 onderzocht mogelijke onderliggende factoren die bijdragen aan volumetrische rek en octahedrale schuifvervorming. Drie complementaire categorie\u00ebn van factoren werden beschouwd: effecten van polsdruk, vasculaire en hemodynamische factoren, en weefseleigenschappen. De resultaten gaven aan dat beide maten werden be\u00efnvloed door polsdruk, waarbij de volumetrische rek sterker was gekoppeld aan cerebraal bloedvolume, terwijl octahedrale schuifvervorming meer werd geassocieerd met weefselstijfheid. De bevindingen suggereerden ook dat beide vervormingsmaten voortkomen uit een complexe wisselwerking van factoren, wat het belang van verder onderzoek voor beter begrip van deze relaties onderstreept.\n\nNaast relatieve volumeverandering en octahedrale afschuiving kunnen STB\u2019s ook de hoofdrichtingen tonen waarin de hersenen uitrekken en samentrekken, de zogenaamde eerste en derde hoofdrek (EH en DH). Net als bij de bovengenoemde deformatiemetingen zijn de factoren die ruimtelijke patronen in deze hoofdrichtingen bepalen nog niet volledig begrepen. Hoofdstuk 6 had tot doel dit te verduidelijken door te onderzoeken of EH en DH voornamelijk worden bepaald door de algemene begrenzingen van de hersenen, zoals de schedel, of door de microstructuur van de hersenen. De resultaten toonden aan dat EH-patronen grotendeels worden bepaald door grens-effecten: tijdens elke hartslag wordt de zwelling van de hersenen beperkt door de stijve schedel, en een deel van de totale uitzetting vindt plaats via het foramen magnum (de grote opening aan de basis van de schedel). Dit suggereert dat de schedel sterk bepaalt hoe de hersenen vervormen. Daarentegen liet de DH een voorkeur zien om zich loodrecht te richten op de hoofdrichting van de microstructuur van de hersenen, wat suggereert dat lokale weefselstructuur de DH in de hersenen be\u00efnvloedt. Dit wijst op een belangrijk idee: de hersenen kunnen mechanische anisotropie vertonen; dat wil zeggen dat hun stijfheid en vervorming afhangen van de richting waarin ze belast worden. Omdat STB de hersenen meet in hun natuurlijke toestand, bieden deze bevindingen een uniek perspectief vergeleken met traditionele tests in dieren of post-mortem weefsel en kunnen ze helpen bij het oplossen van lopende discussies over de richtingsafhankelijke verschillen in mechanische eigenschappen van de hersenen.\n\nDit proefschrift toont aan dat iMRE, met name in combinatie met poro-visco-elastische modellen, een krachtige benadering biedt om het mechanische gedrag van het levende menselijke brein te bestuderen. Door de hersenen te meten in hun natuurlijke, onaangetaste toestand, levert deze benadering inzichten op die eerder buiten bereik lagen, en onthult het de intrinsieke mechanische eigenschappen van de hersenen. Het werk levert nieuw bewijs dat de hersenen vloeistofachtig en ultra-zachte zijn bij lage frequenties en kleine vervormingen, en suggereert ook de aanwezigheid van mechanische anisotropie. Deze bevindingen verbeteren ons begrip van hersenmechanica en openen nieuwe mogelijkheden om te onderzoeken hoe interacties tussen weefsel en vloeistof, bloedstroom en microstructuur werken in gezonde hersenen en welke rol ze spelen bij het ontstaan van ziekten.","summary":"In recent years, scientists have discovered that the mechanical properties of the brain (for example, how stiff or viscous they are) play an important role in how the brain functions and how it changes in disease. Because the brain is protected by the skull and consists of very fragile tissue, its mechanical condition has long been difficult to study. The development of advanced MRI techniques has made it possible to characterize these properties safely and non-invasively in humans. Despite this progress, much remains unknown - both regarding the normal mechanical behavior of the brain and how this changes in various diseases. Studying brain mechanics therefore offers great opportunities to improve our understanding of brain disorders and, ultimately, hopefully also their diagnosis and treatment.\n\nThe general objective of this project was two-fold. The first goal was the development of intrinsic Magnetic Resonance Elastography (iMRE), a technique that utilizes the subtle pulsations of the brain caused by the swelling of blood vessels with each heartbeat. These pulsations are captured using a highly sensitive MRI method called Displacement Encoding with Stimulated Echoes (DENSE). The resulting displacement fields are used to derive the stiffness of brain tissue, as described in Chapters 2-4. The second objective was to investigate the biological and physiological factors influencing pulsatile tissue deformations, as described in Chapters 5 and 6. Greater insight into the biological factors behind the measured tissue deformations is needed. This helps to better understand how these relate to brain function and disease. The following section summarizes each chapter.\n\nAt the start of this project, intrinsic Magnetic Resonance Elastography (iMRE) was largely unexplored territory. The first attempt, published in 2012, demonstrated the feasibility of the technique, but the resulting parameter maps contained little detailed anatomical information and much noise. Consequently, iMRE was hardly developed further. The limited accuracy was likely due to the low sensitivity of the MR techniques used at the time, as they were not optimized for measuring brain pulsations. In Chapter 2, we addressed this by applying an optimized DENSE method, which can measure the small tissue displacements caused by brain pulsations with high sensitivity. This increased sensitivity for tissue pulsations proved crucial: it allowed us to map the stiffness of the brain accurately and with high resolution. The results showed that iMRE can map mechanical properties without external actuation, with spatial accuracy and reliability comparable to traditional MRE, which does depend on external mechanical activation. Importantly, iMRE captures the brain in its natural, untouched state, providing a more physiological view of brain mechanics. This chapter showed that challenges remained\u2014such as noise from fluid motion, a mismatch between data and model, and measurements that were arbitrarily scalable (known as non-uniqueness). Nevertheless, this work successfully established iMRE as a promising, fully non-invasive instrument for studying brain tissue mechanics in humans.\n\nChapter 3 built on the findings of Chapter 2. Using poroelastic and poro-viscoelastic tissue models within the non-linear inversion (NLI) scheme, important limitations of viscoelastic iMRE were addressed to improve the estimation of mechanical properties. Poro-(visco)-elastic models treat the brain as a combination of a porous solid tissue filled with fluid, allowing for more physiologically realistic mechanical properties to be estimated. This approach made it possible to map the compression modulus (lambda-modulus) and hydraulic permeability per voxel, while reducing artifacts from fluid flow. Additionally, the mismatch between data and model was reduced, and these models yielded unique, reliable solutions (i.e., values comparable between subjects rather than values showing only relative, regional differences within a single subject). Overall, poroelastic and poro-viscoelastic properties showed comparable or improved repeatability compared to the viscoelastic model. The poro-viscoelastic model particularly achieved higher repeatability and symmetry than the purely poroelastic model, while also providing extra insight into the viscous behavior of the solid brain tissue. Together, these advancements offered a more consistent and comprehensive picture of brain mechanics. Some challenges persisted, however. Notably, the need to assume pressure boundary conditions introduces uncertainty, especially in the lambda-modulus and hydraulic permeability. Poro(visco)elastic modeling proved to be a good step forward for iMRE and, by enabling unique solutions, provided new evidence of the intrinsically ultra-soft nature of the brain.\n\nChapter 4 built on the findings of Chapter 3 by examining the implications of poroelastic results for viscoelastic iMRE. The ability of poroelastic models to produce unique solutions revealed that the brain is much softer than previously assumed, with a global stiffness around 6 Pa\u2014nearly two orders of magnitude lower than the kilopascal values reported in most previous studies. Previous estimates were based on external actuation, which artificially increases stiffness, or on post-mortem tissue, in which mechanical properties have changed after death. The finding that the brain is ultra-soft suggests that it exhibits fluid-like behavior at physiologically relevant, low frequencies and small deformations. This behavior likely reflects the redistribution of interstitial and vascular fluids in response to deformation. These findings challenged the assumptions previously made in viscoelastic iMRE. In Chapter 2, a lower limit of 100 Pa was imposed during the calculation of mechanical properties, based on the assumption that the brain was much stiffer. This limitation prevented the model from determining the ultra-soft behavior of the brain. Chapter 4 showed that the viscoelastic model actually yields unique, physically meaningful values consistent with the frequency-dependent behavior reported in the literature. These results not only confirm the mechanically ultra-soft nature of the human brain but also emphasize the importance of intrinsic measurements. Furthermore, the results show that understanding tissue mechanics requires accounting for the specific characteristics of (porous) tissue dynamics at low frequencies.\n\nBased on DENSE MRI measurements of small movements in the brain, iMRE provides detailed insight into how the mechanical properties of the brain under normal, natural conditions. By calculating strain tensor images (STBs), the same measurements can also be used to study how the brain stretches and deforms during the heartbeat. STBs offer a different perspective on brain mechanics, for example, through measurements called relative volume change and octahedral shear, two metrics that may have clinical value. However, as accurate measurement of STBs is a recent development, the biological and physiological processes behind these measures are not yet fully understood. Chapter 5 investigated possible underlying factors contributing to volumetric strain and octahedral shear deformation. Three complementary categories of factors were considered: pulse pressure effects, vascular and hemodynamic factors, and tissue properties. The results indicated that both measures were influenced by pulse pressure, with volumetric strain more strongly linked to cerebral blood volume, while octahedral shear deformation was more associated with tissue stiffness. The findings also suggested that both deformation measures arise from a complex interplay of factors, underscoring the importance of further research for a better understanding of these relationships.\n\nIn addition to relative volume change and octahedral shear, STBs can also show the principal directions in which the brain stretches and contracts, known as the first and third principal strain (EH and DH). As with the aforementioned deformation measurements, the factors determining spatial patterns in these principal directions are not yet fully understood. Chapter 6 aimed to clarify this by investigating whether EH and DH are primarily determined by the general boundaries of the brain, such as the skull, or by the microstructure of the brain. The results showed that EH patterns are largely determined by boundary effects: during each heartbeat, the swelling of the brain is limited by the rigid skull, and part of the total expansion occurs via the foramen magnum (the large opening at the base of the skull). This suggests that the skull strongly determines how the brain deforms. In contrast, the DH showed a preference for aligning perpendicularly to the main direction of the brain's microstructure, suggesting that local tissue structure influences the DH in the brain. This points to an important idea: the brain can exhibit mechanical anisotropy; that is, its stiffness and deformation depend on the direction in which it is loaded. Because STB measures the brain in its natural state, these findings offer a unique perspective compared to traditional tests in animals or post-mortem tissue and can help resolve ongoing discussions about direction-dependent differences in the mechanical properties of the brain.\n\nThis thesis demonstrates that iMRE, particularly in combination with poro-viscoelastic models, provides a powerful approach for studying the mechanical behavior of the living human brain. By measuring the brain in its natural, untouched state, this approach yields insights that were previously out of reach and reveals the intrinsic mechanical properties of the brain. The work provides new evidence that the brain is fluid-like and ultra-soft at low frequencies and small deformations, and also suggests the presence of mechanical anisotropy. These findings improve our understanding of brain mechanics and open new possibilities for investigating how interactions between tissue and fluid, blood flow, and microstructure work in healthy brains and what role they play in the development of diseases.","auteur":"Marius Burman Ingeberg","auteur_slug":"marius-burman-ingeberg","publicatiedatum":"1 mei 2026","taal":"NL","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/mariusburmaningeberg?iframe=true","url_download_pdf":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/download\/2dd4d198-ae0f-4a6e-8978-e06af08807d3\/optimized","url_epub":"","ordernummer":"18634 ","isbn":"978-94-6534-263-4","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Universiteit Utrecht","afbeeldingen":11759,"naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Universiteit Utrecht","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/11757","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=11757"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/11757\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":11760,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/11757\/revisions\/11760"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/11758"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=11757"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=11757"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}