{"id":11540,"date":"2026-04-13T11:41:59","date_gmt":"2026-04-13T11:41:59","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/wytske-westra\/"},"modified":"2026-04-22T14:40:24","modified_gmt":"2026-04-22T14:40:24","slug":"wytske-westra","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/wytske-westra\/","title":{"rendered":"Wytske Westra"},"content":{"rendered":"","protected":false},"excerpt":{"rendered":"","protected":false},"author":8,"featured_media":12030,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-11540","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","has-post-thumbnail","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"naam_van_het_proefschift":"BARRETT\u2019S ESOPHAGUS: RISK FACTORS, RISK STRATIFICATION AND TREATMENT","samenvatting":"KORTE\n\nEen Barrett slokdarm (Barrett oesophagus, BE) predisponeert voor de ontwikkeling van adenocarcinoom van de slokdarm (oesophageal adenocarcinoma, EAC). BE wordt verondersteld het gevolg te zijn van langdurig bestaande (duodeno-)gastro-oesofageale reflux ziekte (gastro-oesophageal reflux disease, GERD). Slechts een minderheid van de pati\u00ebnten met GERD ontwikkelt een BE en niet alle pati\u00ebnten met BE hebben een voorgeschiedenis van GERD, waardoor de selectie van pati\u00ebnten die risico lopen op het ontwikkelen van BE en EAC een uitdagend proces is. Momenteel is laaggradige dysplasie (LGD) in het Barrett-epitheel de enige hoog-risicofactor voor progressie naar EAC en mogelijk de lengte van het BE-segment volgens de Prague classificatie. Pati\u00ebnten met een Barrett-slokdarm ondergaan derhalve periodieke surveillance endoscopie\u00ebn, waarbij het screeningsinterval gebaseerd is op zowel de histologische bevindingen (BE zonder dysplasie, laaggradige dysplasie (LGD) en hooggradige dysplasie (HGD)) als ook maximale lengte van het BE segment (Richtlijn Barrett-oesofagus, NVMDL 2018). Deze manier van risicostratificatie is onvolmaakt en niet kosteneffici\u00ebnt en resulteert in onnodige endoscopie\u00ebn. Momenteel wordt pati\u00ebnten met LGD en\/of HGD aanbevolen om een endoscopische behandeling (i.e. radiofrequente ablatie (RFA)) te ondergaan met endoscopische mucosale resectie (EMR) van zichtbare laesies, waarvoor frequente endoscopie\u00ebn nodig zijn, wat een belasting is voor zowel de gezondheidszorg als voor de individuele pati\u00ebnt en bovendien ook niet zonder complicaties. De belangrijkste doelen van dit proefschrift waren daarom om 1. BE-pati\u00ebnten die vatbaarder zijn voor het ontwikkelen van EAC beter te identificeren (deel 1), 2. De risicostratificatie bij pati\u00ebnten met een reeds gediagnosticeerde BE te verbeteren (deel 2) en 3. Nieuwe, niet-endoscopische behandelingsmodaliteiten te vinden om de ontwikkeling van BE, dan wel EAC te voorkomen (deel 3).\n\nALGEMENE DISCUSSIE EN TOEKOMSTPERSPECTIEF\n\nIn hoofdstuk 1 hebben we bevestigd dat het roken van sigaretten predisponeert voor de ontwikkeling van BE bij GERD-pati\u00ebnten. We toonden daarnaast aan dat gecombineerd gebruik van rookloze tabak en sigaretten de kans op de ontwikkeling van BE bij pati\u00ebnten met GERD aanzienlijk verhoogde. Voor zover wij weten, was dit de eerste studie waarin werd gekeken naar het effect van rookloze tabak op de ontwikkeling van BE. Het is een belangrijke bevinding in een tijdperk waarin het gebruik van rookloze tabak wordt gezien als een minder schadelijk alternatief voor het roken van sigaretten en soms zelfs wordt gepromoot als onderdeel van strategie\u00ebn om te stoppen met roken. Het gebruik van rookloze tabak zal daarom naar verwachting verder toenemen, waardoor het risico op het ontstaan van BE toeneemt. De belangrijkste beperking van deze studie is dat het een retrospectieve studie was, gebaseerd op intakevragenlijsten van pati\u00ebnten en notities van behandelend artsen. Ook was het studiecohort te klein om een onafhankelijk effect van rookloze tabak aan te tonen. Het zal een uitdaging blijven om in toekomstige studies een afzonderlijk effect van rookloze tabak aan te tonen, omdat rookloze tabak vaak gebruikt wordt om te stoppen met roken en ook vanwege de heterogeniteit van de rookloze tabaksproducten die in de handel verkrijgbaar zijn. Om het effect van rookloze tabaksvormen op ziekteontwikkeling te kunnen bestuderen, zouden wij in ieder geval willen voorstellen om dit een standaard-item te maken op pati\u00ebntenvragenlijsten of intakeformulieren. Daarbij zouden ook \u2018nieuwere\u2019 vormen van rookloze tabak moeten worden betrokken, zoals het steeds populairder wordende \u2018vapen\u2019.\n\nIn hoofdstuk 2 hebben we aangetoond dat bepaalde Y-chromosoomvarianten (haplogroepen) predisponeren voor de ontwikkeling van BE in GERD en EAC in BE. Deze bevinding zou ten minste een deel van het verschil in risico op het ontwikkelen van BE tussen het mannelijke en het vrouwelijke geslacht kunnen verklaren. Bovendien waren er bepaalde haplogroepen die beschermend leken te zijn voor de ontwikkeling van EAC in BE: Dit zou een deel van de waargenomen geografische variatie in de incidentie van BE en EAC kunnen verklaren. Naast de momenteel bekende risicofactoren van mannelijk geslacht, langdurige bestaande GERD, centrale obesitas (hip-to-waist ratio) en leeftijd ouder dan 50, zou het defini\u00ebren van een pati\u00ebnten-Y-haplogroep mogelijk de identificatie van die pati\u00ebnten die risico lopen om BE en EAC te ontwikkelen kunnen verbeteren. Belangrijk om te vermelden is het feit dat de \u2018Y-haplotree\u2019 de afgelopen jaren, met de ontwikkeling van next generation sequencing (NGS), aanzienlijke uitbreiding heeft ondergaan. Daarom zal de toepassing van NGS in toekomstige studies het mogelijk maken om de F-haplogroep verder onder te verdelen in de G-, H- en I-haplogroepen, wat mogelijk zal leiden tot meer specifieke conclusies.\n\nIn hoofdstuk 3 werd DNA FISH uitgevoerd op monsters die prospectief verzameld waren van 426 pati\u00ebnten met niet-dysplastische BE. In deze studie werd aangetoond dat het mogelijk was om toekomstige progressie naar HGD of EAC te voorspellen met behulp van een multivariaat model bestaande uit klinische variabelen en genetische markers. Zoals hierboven vermeld, bevelen de meeste richtlijnen met betrekking tot BE surveillance-oesofago-gastroduodenoscopie\u00ebn (EGD\u2019s) aan, terwijl er weinig concreet wetenschappelijk bewijs is voor effectiviteit en\/of efficientie van het huidige surveillance programma. Instrumenten voor risicostratificatie, zoals die welke in hoofdstuk 3 zijn onderzocht, kunnen helpen bij het identificeren van die pati\u00ebnten met BE waarbij progressie naar HDG en\/of EAC onwaarschijnlijk is en die daarom mogelijk geen baat hebben bij verdere surveillance-endoscopie\u00ebn. Dit zal op zijn beurt helpen de maatschappelijke en economische \u2018belasting\u2019 van deze surveillanceprogramma\u2019s te verminderen.\n\nIn hoofdstuk 4 hebben we een nieuw risicostratificatie-instrument onderzocht om de progressie naar slokdarmkanker bij BE-pati\u00ebnten met HGD te voorspellen. De huidige richtlijnen bevelen endoscopische behandeling aan voor alle pati\u00ebnten met HGD, en ondanks de histopathologische selectiecriteria voor HGD lijkt het erop dat deze groep zeer heterogeen is met onvoorspelbaar biologisch \u2018gedrag\u2019, zowel met betrekking tot progressie naar EAC als in reactie op endoscopische behandeling. Daarom is het belangrijk om innovatieve tools te ontwikkelen die een beter onderscheid kunnen maken tussen HGD met een hoog risico op het ontstaan van EAC, en HGD die misschien meer indolent is en wellicht nooit of slechts langzame progressie tot EAC vertoont. We ontdekten dat het gebruik van een enkele klinische marker (leeftijd) in combinatie met een enkele marker voor genetische diversiteit, bepaald met behulp van FISH verricht op cellen verkregen via brush cytologie, kon voorspellen welke pati\u00ebnten met HGD het risico liepen op progressie en, misschien nog belangrijker, welke pati\u00ebnten niet. Dit zou pati\u00ebnten en artsen mogelijk kunnen helpen een beter ge\u00efnformeerde beslissing te nemen over verschillende behandelingsopties en controle-intervallen voor, tijdens of na de behandeling.\n\nDe studies zoals beschreven in zowel hoofdstuk 3 als in hoofdstuk 4, hebben aangetoond dat het gebruik van markers voor genetische diversiteit een nauwkeurigere risicovoorspelling oplevert dan het gebruik van alleen klinische markers, zowel bij niet-dysplastische BE als bij HGD. Vooral de hoge negatief-voorspellende waarde (respectievelijk 99 en 100%) van deze markers geeft aan dat een groep die voorheen in zijn geheel als hebbende een hoog-risico op het ontwikkelen van EAC werd beschouwd, opnieuw zou kunnen worden ingedeeld in subgroepen met een lager risico en een re\u00ebel hoog risico op progressie. Voor die pati\u00ebnten met HGD die binnen de groep met een laag risico op progressie vallen, kan het veilig zijn om het bewakingsinterval te verlengen of invasieve behandeling te vermijden.\n\nInteressant is dat MYC-gen\/-eiwit een belangrijke rol lijkt te spelen in de progressie van BE, zowel in het niet-dysplastische stadium als verder in het proces van progressie naar EAC. MYC dient als een transcriptiefactor die tot overexpressie wordt gebracht in meer dan 70% van de menselijke kankers. Het werkt als een oncogen door proliferatie te bevorderen en apoptose te voorkomen. MYC-overexpressie wordt daarom verondersteld een belangrijke rol te spelen bij het bevorderen van tumorgroei. Aangezien de genetische diversiteit van MYC al een belangrijke voorspeller is voor de ontwikkeling van HGD en EAC in niet-dysplastische BE, lijkt het erop dat veranderingen in MYC-clonaliteit in de progressie van niet-dysplastische BE naar HGD de verdere ontwikkeling naar (invasieve) kanker kunnen stimuleren.\n\nBovendien is een belangrijk voordeel van bovengenoemde modellen, dat de implementatie relatief eenvoudig zou zijn, omdat er voor het verkrijgen van cellen gebruik kan worden gemaakt van verschillende methoden om cytologische monsters te verzamelen en de DNA FISH techniek reeds routinematig wordt gebruikt in veel ziekenhuizen en laboratoria over de hele wereld. Ten slotte wordt DNA FISH op borstelcytologie minder gehinderd door bemonsteringsfouten dan biopsieprotocollen die momenteel worden gebruikt. Een mogelijk verstorende variabele van de uitkomsten zoals beschreven in hoofdstuk 4, is dat een percentage van deze pati\u00ebnten werd behandeld met photodynamische therapie (PDT) of radiofrequente ablatie (RFA). Een subanalyse waarbij met PDT en\/of RFA behandelde pati\u00ebnten werden uitgesloten, veranderde echter niets aan de uitkomsten. Een andere mogelijke bias voor de HGD-pati\u00ebnten, zoals beschreven in hoofdstuk 4, zou het lage percentage progressie naar EAC kunnen zijn, maar we denken dat dit kan worden verklaard door het feit dat een deel van de pati\u00ebnten een EMR onderging voor nodulaire laesies in het BE-segment. Het is mogelijk dat daarbij het deel van het segment werd verwijderd met de meest uitgesproken genetische diversiteit en dus het hoogste risico op het ontwikkelen van EAC. Samenvattend kan deze tool het beste worden gebruikt om te voorspellen welke pati\u00ebnten met HGD niet zullen evolueren naar EAC en daarom het minst profiteren van rigoureuze behandelingsregimes.\n\nTen slotte hebben we in ons laatste hoofdstuk geprobeerd een nieuwe behandelingsstrategie te ontwikkelen voor de preventie van de ontwikkeling van kanker in BE in een chirurgisch diermodel voor refluxoesofagitis. We konden voor het eerst aantonen dat remming van BMP\u2019s met behulp van Noggin, een natuurlijk voorkomende BMP-antagonist, de ontwikkeling van EAC verhinderde in een diermodel voor BE\/EAC. In eerdere studies lieten we reeds zien dat BMP\u2019s een belangrijke rol spelen in de evolutie van BE naar EAC. Dit was niet verrassend, aangezien we weten dat de BMP-route betrokken is bij de ontwikkeling van verschillende agressieve kankerfenotypes. Noggin is een natuurlijk voorkomende, maar niet erg specifieke antagonist van de BMP-route. Noggin is echter gemakkelijk verkrijgbaar als een recombinant eiwit. Om mogelijke systemische bijwerkingen te omzeilen (BMP\u2019s spelen een belangrijke rol in het hele lichaam), gebruikten we sucralfaat als dragerstof. Sucralfaat heeft een bindingsplaats voor Noggin, maar bindt zich ook aan beschadigde slijmvliesoppervlakken. Vanwege het grote deel van de dieren dat dysfagie ontwikkelde door een stenoserende tumor in de distale slokdarm, met als gevolg impactie van voer, kan het waargenomen effect van Noggin op de ontwikkeling van EAC zijn onderschat. Een beperking was dat de dosis Noggin die werd gegeven, waarvan was aangetoond dat deze effectief was bij het verminderen van ontsteking en BMP-pathway-activiteit in een pilotstudie, mogelijk niet hoog genoeg was om de ontwikkeling van BE en\/of EAC te voorkomen. Concluderend denken we dat onze bevindingen bemoedigend zijn voor het vinden van een meer specifieke behandeling voor BE en EAC. Daarom lijkt het erop dat in de toekomst meer selectieve BMP-remmers veelbelovend zijn voor een effectievere, niet-endoscopische behandeling van EAC.","summary":"Barrett\u2019s esophagus (BE) predisposes to the development of esophageal adenocarcinoma (EAC). Barrett\u2019s esophagus is thought to be the result of longstanding (duodeno-)gastro-esophageal reflux disease, GERD. Unfortunately only a small proportion of patients with GERD develop BE and not all patients with BE have previously experienced GERD, which makes selection of patients at risk for development of BE and EAC a challenging process. Currently the only known risk factor for progression to EAC in BE is low-grade dysplasia (LGD) and possibly length of the BE segment according to the Prague classification. Patients are therefore enrolled in surveillance programs with the screening interval based on both histology results (IM\/LGD\/HGD) and length (Richtlijn Barrett-oesofagus, NVMDL 2018). This manner of risk stratification is imperfect and not cost-efficient and results in unnecessary endoscopies. Furthermore patients with LGD and\/or HGD are currently recommended to undergo endoscopic treatment (i.e. radiofrequency ablation (RFA)) with EMR of visible lesions), requiring frequent endoscopies, which is a strain both on healthcare resources as well as on the individual patient and also not without complications. The main goal of this thesis was therefore to better identify those BE patients that are more prone to develop EAC (part 1), improve risk stratification in patients with BE (part 2) and find novel, non-endoscopic treatment modalities to prevent development of EAC in known BE patients (part 3).\n\nGENERAL DISCUSSION AND FUTURE PERSPECTIVE\n\nIn Chapter 1 we first confirmed that cigarette smoking predisposed to the development of BE in GERD patients. We also showed that combined use of smokeless tobacco and cigarettes significantly increased the odds of development of BE in patients with GERD. To our knowledge this was the first study looking at the effect of smokeless tobacco on development of BE. It is an important finding in an era where the use of smokeless tobacco is seen as a less harmful alternative to smoking cigarettes and even sometimes promoted as part of smoking cessation strategies. The use of smokeless tobacco is therefore expected to increase further, thus enlarging the population at risk to develop BE. The most important limitation of this study is that it was a retrospective chart study, based on patient intake questionnaires. Also the study cohort was too small to show an independent effect of smokeless tobacco. However due to smokeless tobacco use often being used as a smoking cessation tool and the heterogeneity of the smokeless tobacco products commercially available it will remain challenging to proof a separate effect of smokeless tobacco in future studies. To enable studying the effect of smokeless tobacco forms on development of disease we would like to propose to make this a standard (separate) item on patients questionnaires or intake forms. This would also have to include \u2018newer\u2019 forms of smokeless tobacco such as the increasingly popular vaping.\n\nIn Chapter 2 we continued to look at risk factors for the development of BE and EAC. We showed that certain Y chromosome haplogroups predispose to the development of BE in GERD and EAC in BE. This finding could explain at least part of the difference in risk to develop BE between the male and female gender. Furthermore, there were certain haplogroups that seemed to be protective for development of EAC in BE, this may explain some of the observed geographical variation in the incidence of BE and EAC. Therefore defining a patients Y haplogroup may in theory also help tailor the identification of those patients at risk for developing BE beyond the currently known risk factors of male gender, GERD, waist circumference and age over 50. However, in order to implement such a tool into clinical practice, results of our retrospective cohort study would of course first need to be confirmed in a prospective cohort study.\n\nIn Chapter 3 DNA FISH was performed on samples prospectively collected from 426 patients with non-dysplastic BE. In this study it was shown that it was possible to predict future progression to HGD or EAC using a multivariate model consisting of clinical variables and genetic markers. As mentioned above most guidelines concerning BE recommend surveillance esophago-gastroduodenoscopies (EGDs), whereas in its current form there is little scientific evidence to support its effectiveness. Risk stratification tools like those investigated in Chapter 3 may help to identify those patients with BE where progression to HGD and\/or EAC is unlikely and who therefore may not benefit from further surveillance endoscopies. In turn this will help decrease the burden on surveillance programs.\n\nIn Chapter 4 we investigated a novel risk stratification tool to predict progression to esophageal cancer in BE patients with HGD. The current guidelines recommend endoscopic treatment for all patients with HGD, and despite the histopathological selection criteria for HGD it seems that this group is very heterogeneous with unpredictable biological behavior both with respect to progression to EAC as in response to endoscopic treatment. Therefore it is important to develop innovative tools that can better differentiate between high-risk HGD and HGD that behaves more indolent and is less likely to progress to EAC. We found that using a single clinical marker (age) in combination with a single genetic diversity measure as derived from the entire Barrett segment, could help to predict which patients with HGD were at risk of progression and, maybe even more important, which patients were not. This could potentially help patients and doctors to make a better informed decision about different treatment options and surveillance intervals before, during or after treatment.\n\nThe genetic markers as described in both Chapter 3 and 4 have shown proof of principle that the use of genetic markers provides a more accurate risk prediction than using clinical markers alone both in non-dysplastic BE and in HGD. Especially the high negative predictive value (99 and 100 % respectively) of these markers indicate that a group previously considered to be high risk could be reclassified into groups with low risk and high risk of progression. For those patients with HGD that fall within the low risk of progression group it may be safe to extend the surveillance interval or avoid invasive treatment.\n\nInterestingly, MYC appears to play an important role in the progression of BE, both in the non-dysplastic stage as well further along the process of progression to EAC. MYC serves as a transcription factor that is overexpressed in more than 70% of human cancers. It acts as an oncogene by promoting proliferation as well as preventing apoptosis. MYC overexpression is therefore thought to play an important role in promoting tumor growth. As MYC genetic diversity is already an important predictor for development of HGD and EAC in non-dysplastic BE, it appears that changes in MYC clonality in the progression from non-dysplastic IM to HGD, may drive the further development to (invasive) cancer.\n\nFurthermore, an important advantage is that implementation of the models described in chapter 3 and 4 would be relatively straightforward as it can be used on different methods to collect cytologic samples (i.e. wide area tissue sampling, nasal sponge, brush cytology) and the DNA FISH technique is routinely used in many hospitals and laboratories worldwide. Finally DNA FISH on brush cytology is less hampered by sampling errors than biopsy protocols currently used. A potential caveat for the patients described in Chapter 4 is that a percentage of these patients were treated with PDT or RFA which could confound the results. However excluding these patients from the analysis did not change the outcomes. Another possible bias for the HGD patients as described in Chapter 4 could be the low percentage of progressors to begin with, however we think this may be explained by the fact that patients did receive EMR\u2019s for nodular lesions may have taken out those regions of the BE segment that are most at risk to develop cancer. This also explains the relatively low positive predictive value of the tool. In this tool may be best used in predicting which patients with HGD will not progress to EAC and would therefore least benefit from rigorous treatment regimens.\n\nFinally in our last chapter we attempted to develop a novel treatment strategy for prevention of cancer development in BE in a surgical animal model for reflux esophagitis. We were able to show for the first time that inhibition of BMPs using Noggin, a naturally occurring BMP antagonist prevented development of EAC in an animal model for BE\/EAC. In an earlier study we identified BMPs as playing an important role in the evolution from IM towards EAC. This was not surprising since we know the BMP pathway to be involved in the development several aggressive cancer phenotypes. Noggin is a naturally occurring, but not very specific antagonist of the BMP pathway. It is however readily available as a recombinant protein. To circumvent possible systemic side effects (BMPs play important roles throughout the body), we used Sucralfate as a carrier substance. Sucralfate has a binding site for Noggin but also binds to injured mucosal surfaces. Because of the large proportion of animals that developed dysphagia due to a stenosing tumor in the distal esophagus with resulting impaction of chow, the observed effect on the development of Noggin may have been underestimated. A possible limitation was the dose of Noggin that was given, which had been shown to be effective in decreasing inflammation and BMP pathway activity in a pilot study but may not have been high enough to prevent development of BE and\/or EAC. In conclusion we think that our findings are encouraging in finding a more specific treatment for BE and EAC. Therefore it seems that in the future more selective BMP inhibitors are promising for more effective, non-treatment of EAC.","auteur":"Wytske Westra","auteur_slug":"wytske-westra","publicatiedatum":"1 december 2023","taal":"EN","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/wytskewestra?iframe=true","url_download_pdf":"","url_epub":"","ordernummer":"FTP-202604131138","isbn":"9789464696622","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Universiteit van Amsterdam","afbeeldingen":12030,"naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Universiteit van Amsterdam","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/11540","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/8"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=11540"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/11540\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":11543,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/11540\/revisions\/11543"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/12030"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=11540"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=11540"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}