{"id":11432,"date":"2026-04-13T10:43:47","date_gmt":"2026-04-13T10:43:47","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/wenqiu-huang\/"},"modified":"2026-04-13T10:43:53","modified_gmt":"2026-04-13T10:43:53","slug":"wenqiu-huang","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/wenqiu-huang\/","title":{"rendered":"Wenqiu Huang"},"content":{"rendered":"","protected":false},"excerpt":{"rendered":"","protected":false},"author":8,"featured_media":11433,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-11432","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","has-post-thumbnail","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"naam_van_het_proefschift":"Precision Medicine for Solid Tumors","samenvatting":"Het falen van chemotherapie kan worden veroorzaakt door dosisafhankelijke negatieve effecten op normale cellen en ineffici\u00ebntie veroorzaakt door snelle bloedklaring, lage intratumorale en intracellulaire accumulatie en geneesmiddelresistentie. Nanodeeltjes (NPDs), met name liposomen met intrinsieke amfifiele eigenschappen, bieden een mogelijke oplossing voor het verbeteren van de effici\u00ebntie en werkzaamheid en het verminderen van bijwerkingen door de farmacokinetiek en toediening van geneesmiddelen te wijzigen.\n\nLiposomen zijn lipideblaasjes met een stabiel dubbellaagmembraan dat geneesmiddelen kan beschermen tegen afbraak in de bloedbaan en de farmacokinetiek van geneesmiddelen verandert, voornamelijk door de circulatietijd te verlengen. Deze voordelen zorgen voor ophoping van geneesmiddelen op de tumorplaats en verminderde of gewijzigde bijwerkingen. In hoofdstuk 1 beschrijven we strategie\u00ebn met betrekking tot smart drug delivery systems (SDDS) om de beperkingen van de chemotherapeutische doxorubicine (DXR) in de klinische setting te omzeilen. We laten het gebruik van liposomale DXR-formulering zien als een basismodel voor het optimaliseren van SDDS en onderzoeken de kenmerken van op nanodrugs gebaseerde toedieningssystemen en het intracellulaire gedrag van het vrije medicijn.\n\nIn hoofdstuk 2 hebben we verschillende manieren onderzocht om de effectiviteit van antitumorbehandeling te verbeteren met behulp van nanoplatforms, zoals gerichte toediening door middel van ligandconjugatie en responsieve nanodeeltjes. In het bijzonder onderstrepen we het potentieel van thermogevoelige liposomen (TSLDs) die worden geactiveerd door hyperthermie voor het bereiken van een gecontroleerde afgifte van hun lading op een spatiotemporele manier. Combinatie van TSLDs met hyperthermie maakt een systemische behandelingsbenadering mogelijk met de nadruk op lokale afgifte om een systemisch effect en lokale controle te verkrijgen.\n\nIn hoofdstuk 3 hebben we de kwestie behandeld van het labelen van instabiliteit van op lipiden gebaseerde NPDs, die de betrouwbaarheid van de evaluatie van de effici\u00ebntie van medicijnafgifte kan be\u00efnvloeden. We bieden inzicht voor het ontwerpen van fluorescerende NPDs om dit probleem aan te pakken dat het gevolg is van externe factoren zoals fysiologische verbindingen en de inherente factoren van de lipofiele fluorescerende sondes. Belangrijk is dat we de voordelen en noodzaak hebben benadrukt van het gebruik van een dubbele labelstrategie om NPDs nauwkeurig te volgen met behulp van microscopie met hoge resolutie.\n\nIn hoofdstuk 4 werd DXR-DNA-interactie in de kern ge\u00efdentificeerd in levende tumorcellen met behulp van fluorescerende levenslange beeldvorming (FLIM). We hebben aangetoond dat DXR drie statussen heeft in de kern, elk met een unieke sublevensduur (\u03c4): vrije DXR vertoonde een waarde van 1 ns bij een concentratie lager dan 460 \u03bcM en biologische pH-omstandigheden, DNA-ge\u00efntercaleerde DXR had een korte \u03c4 waarde van 0.35 ns en groefbinding DXR \u03c4 vertoonde een lange waarde van 1.9 ns. De analyse van de amplitude-gewogen gemiddelde levensduur (\u03c4w) en de amplitudebijdrage helpt ons de DXR\/DNA-bindingskinetiek en de mogelijke redenen voor de dynamische verandering in de levende kern te begrijpen. Bovendien werd een vergelijkbare tijdsafhankelijke interactie tussen geneesmiddel en kern waargenomen tussen drie tumorcellijnen die vergelijkbare IC50-waarden hebben: \u03c4w nam af v\u00f3\u00f3r 5 uur en nam vervolgens toe na toevoeging van DXR gedurende 5 uur. Dit herstel tijdens de levensduur kan overeenkomen met de verminderde geneesmiddelconcentratie in de kern, wat wijst op een krachtig geneesmiddelresistentiemechanisme als gevolg van beschermende activiteiten in zowel de kern als het cytoplasma.\n\nIn hoofdstuk 5 hebben we besproken hoe de distributie van DXR in het cytoplasma de DXR-interactie in de kern van tumorcellen be\u00efnvloedt met behulp van FLIM. Onze bevindingen suggereren dat de levensduur van het medicijn in het cytoplasma tri-exponentieel kan zijn, met sublevens die vergelijkbaar zijn met die in de kern in hoofdstuk 4: naast de vrije DXR onder 460 \u03bcM die een waarde van 1 ns laat zien, hebben we verschillende waarden waargenomen voor andere twee sublevens, wat wijst op verschillende conformaties van DXR in cytoplasmatische compartimenten.\n\nBij gebruik van Doxil als model, duidden de korte \u03c4 (0.135 ns) en lange \u03c4 (4.5 ns) respectievelijk op het geconcentreerde geneesmiddel in het kerncentrum en het op lipiden reagerende geneesmiddel. Deze waarden kwamen overeen met die gedetecteerd in het cytoplasma. Door de amplitudebijdragen met betrekking tot verschillende medicijndoseringen, tumorcellijnen en de behandelingsduur met het medicijn te evalueren, werd de invloop van cytoplasmatisch medicijngedrag op nucleair gedrag onderstreept. Bovendien segmenteerden de gepaste componenten in de afbeeldingen DXR-signalen in drie substatussen in cytoplasma en kern, waardoor een duidelijke observatie van de tijdsafhankelijke intracellulaire distributie mogelijk was. We concludeerden dat geneesmiddelvastlegging door lysosomen en interactie met celmembraanstructuren primaire factoren zijn die bijdragen aan de herverdeling van geneesmiddelen van de kern naar het cytoplasma, mogelijk gerelateerd aan geneesmiddelresistentie.\n\nIn hoofdstuk 6 hebben we nagedacht over de voordelen en praktische toepassingen van ons werk, zoals beschreven in dit proefschrift. De inzichten die we hebben opgedaan, kunnen dienen als een waardevolle gids voor onderzoekers die systemen voor medicijnafgifte willen optimaliseren, wat uiteindelijk zal leiden tot verbeterde klinische vertaling.","summary":"Failure of chemotherapy may be caused by dose-dependent negative effects on normal cells and inefficiency caused by fast blood clearance, low intratumoral and intracellular accumulation and drug resistance. Nanoparticles (NPs), particularly liposomes with intrinsic amphiphilic properties, offer a potential solution for improving efficiency and efficacy while reducing side effects by modifying drug pharmacokinetics and delivery.\n\nLiposomes are lipid vesicles with a stable bilayer membrane that can protect drugs from degradation in the bloodstream and changes drug pharmacokinetics mainly by prolonging circulation time. These advantages allow for drug accumulation at the tumor site and reduced or altered side-effects. In chapter 1, we describe strategies relating to smart drug delivery systems (SDDS) to overcome limitations of the chemotherapeutic doxorubicin (DXR) in the clinical setting. We show the use of liposomal DXR formulation as a basic model for optimizing SDDS and explore the characteristics of nano-drug-based delivery systems and intracellular behavior of the free drug.\n\nIn chapter 2, We explored various ways to enhance the effectiveness of antitumor treatment using nano-platforms, such as targeted delivery through ligand conjugation and responsive nanoparticles. Specifically, we underscore the potential of thermosensitive liposomes (TSLs) triggered by hyperthermia for achieving controlled release of their payload in a spatiotemporal manner. Combination of TSLs with hyperthermia enables a systemic treatment approach with emphasis on local delivery to obtain a systemic effect and local control.\n\nIn chapter 3, we addressed the issue of labeling instability of lipid-based NPs, which can affect reliability of the evaluation drug delivery efficiency. We provide insight for designing fluorescent NPs to address this issue resulting from external factors such as physiological compounds and the inherent factors of the lipophilic fluorescent probes. Importantly, we highlighted the advantages and necessity of using a double labeling strategy to accurately track NPs by high resolution microscopy.\n\nIn chapter 4, DXR-DNA interaction in the nucleus was identified in living tumor cells using fluorescent lifetime imaging (FLIM). We demonstrated that DXR has three statuses when in the nucleus, each with a unique sub-lifetime (\u03c4): free DXR exhibited a value of 1 ns at concentration below 460 \u03bcM and biological pH conditions, DNA intercalated DXR had a short \u03c4 value of 0.35 ns and groove binding DXR exhibited a long value of 1.9 ns. The analysis of the amplitude weighted mean lifetime (\u03c4w) and amplitude contribution helps us to understand the DXR\/DNA binding kinetics and the potential reasons for the dynamic changes in living nucleus. Moreover, a similar time-dependent drug-nucleus interaction was observed among three tumor cell lines which have similar IC 50 values: \u03c4w decreased before 5 h and then increased after adding DXR for 5 h. This recovery in lifetime may correspond to the reduced drug concentration in nucleus, indicating a potent drug resistance mechanism resulting from protective activities in both the nucleus and cytoplasm.\n\nIn chapter 5, we discussed how the distribution of DXR in the cytoplasm affects DXR interaction within the nucleus of tumor cells using FLIM. Our findings suggest that the drug lifetime in the cytoplasm can be tri-exponential fitted, with sub-lifetimes similar to those fitted in the nucleus in chapter 4: besides the free DXR below 460 \u03bcM showing a value of 1 ns, we observed distinct values for other two sub-lifetimes, indicating different conformations of DXR in cytoplasmic compartments.\n\nWhen using Doxil as a model, the short \u03c4 (0.135 ns) and long \u03c4 (4.5 ns) indicated the concentrated drug in the core center and lipid-interacted drug, respectively. These values were consistent with those detected in cytoplasm. By evaluating the amplitude contributions relating to various drug dosing, tumor cell lines, as well as treatment duration with the drug, the influence of cytoplasmic drug behavior on nuclear behavior was underscored. Additionally, the fitted components in the images segmented DXR signals into three sub-statuses in cytoplasm and nucleus, allowing clear observation of the time-dependent intracellular distribution. We concluded that drug sequestration by lysosomes and interaction with cell membrane structures are primary factors contributing to drug redistribution from nucleus to cytoplasm, possibly related to drug resistance.\n\nIn chapter 6, we have deliberated on the benefits and practical applications of our work as outlined in this thesis. The insights we have gained may serve as a valuable guide for researchers seeking to optimize drug delivery systems, ultimately leading to improved clinical translation.","auteur":"Wenqiu Huang","auteur_slug":"wenqiu-huang","publicatiedatum":"12 september 2023","taal":"EN","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/wenqiuhuang?iframe=true","url_download_pdf":"","url_epub":"","ordernummer":"FTP-202604131040","isbn":"978-94-6469-474-1","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Erasmus Universiteit Rotterdam","afbeeldingen":11434,"naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Erasmus Universiteit Rotterdam","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/11432","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/8"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=11432"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/11432\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":11435,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/11432\/revisions\/11435"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/11433"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=11432"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=11432"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}