{"id":11354,"date":"2026-04-13T09:52:19","date_gmt":"2026-04-13T09:52:19","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/vicky-andreou-chalos\/"},"modified":"2026-04-22T14:48:50","modified_gmt":"2026-04-22T14:48:50","slug":"vicky-andreou-chalos","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/vicky-andreou-chalos\/","title":{"rendered":"Vicky Andreou Chalos"},"content":{"rendered":"","protected":false},"excerpt":{"rendered":"","protected":false},"author":8,"featured_media":12164,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-11354","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","has-post-thumbnail","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"naam_van_het_proefschift":"Endovascular treatment for ischemic stroke","samenvatting":"Een herseninfarct ontstaat wanneer er te weinig bloed naar (een deel van) de hersenen stroomt. Vaak wordt dit veroorzaakt door een bloedstolsel die in een slagader in de hersenen komt vast te zitten. Dit veroorzaakt acute neurologische stoornissen en leidt wereldwijd tot een hoge mortaliteit en morbiditeit. Om onomkeerbare schade aan het hersenweefsel te voorkomen, moeten pati\u00ebnten zo snel mogelijk worden behandeld om de bloedtoevoer te herstellen (\u201ctime is brain\u201d). Meer dan twee decennia lang was intraveneuze trombolyse (IVT) met alteplase, een middel dat vooral goed werkzaam is om kleine bloedstolsels op te lossen, de enige standaardbehandeling voor het herseninfarct. In 2015 werd bewezen dat intra-arteri\u00eble therapie (IAT), ook wel endovasculaire trombectomie genaamd, effectief en veilig is bij pati\u00ebnten met een proximale intracrani\u00eble occlusie in de voorste circulatie. Hiermee wordt het bloedstolsel middels een katheterbehandeling via de lies uit de slagader verwijderd. Hoewel deze behandeling op groepsniveau resulteerde in een zeer sterke verbetering van uitkomsten, kan alsnog bijna de helft van de pati\u00ebnten niet zelfstandig functioneren na IAT. Het voorspellen van de uitkomst voor individuele pati\u00ebnten is uitdagend, omdat de uitkomst per pati\u00ebnt verschilt en gebaseerd is op meerdere factoren. Met behulp van klinische voorspelmodellen kunnen multipele factoren gecombineerd worden om de kans op een bepaalde uitkomst voor individuele pati\u00ebnten zo goed mogelijk te schatten. Deze modellen kunnen door artsen worden gebruikt om te selecteren welke pati\u00ebnten baat kunnen hebben bij IAT, maar ook om artsen, pati\u00ebnten en hun familieleden te informeren over hoeveel herstel er te verwachten valt na IAT. Uitkomsten na IAT kunnen mogelijk verbeterd worden door optimalisering van de macrovasculaire en microvasculaire intracrani\u00eble perfusie tijdens en na IAT. Potenti\u00eble behandelstrategie\u00ebn zijn het aanpassen van het huidige beleid omtrent het toedienen van intraveneuze alteplase voorafgaand aan IAT, of juist het toevoegen van andere antitrombotische middelen tijdens IAT. Om het potenti\u00eble voordeel van deze twee behandelstrategie\u00ebn te onderzoeken, is er nieuwe data nodig uit observationeel onderzoek, maar idealiter uit gerandomiseerde klinische studies. Naast het bepalen van het primaire doel van zo\u2019n gerandomiseerde studie, zijn ook de selectie van een primaire uitkomstmaat en het type informed consent procedure belangrijke overwegingen bij de opzet en uitvoering hiervan.\n\nHet algemene doel van het onderzoek in dit proefschrift was het voorspellen van de uitkomst van pati\u00ebnten na IAT (Deel I) en het vinden van manieren om de uitkomst na IAT verder te verbeteren door het optimaliseren van intra-arteri\u00eble reperfusie (Deel II) en door het verbeteren van de opzet en uitvoering van gerandomiseerde klinische studies (Deel III).\n\nSpecifieke onderzoeksvragen waren:\n1. Is het geslacht van de pati\u00ebnt voorspellend voor de uitkomst na IAT en voor het effect van IAT?\n2. Welke post-procedurele klinische en radiologische kenmerken kunnen \u00e9\u00e9n dag na IAT de functionele uitkomst over drie maanden voorspellen?\n3. Hoe betrouwbaar en nauwkeurig kunnen we de uitkomst voorspellen van individuele pati\u00ebnten die IAT hebben ondergaan?\n4. Wat is het potenti\u00eble voordeel op de uitkomst na IAT en hoe is de veiligheid van intraveneuze alteplase v\u00f3\u00f3r IAT en antitrombotische middelen tijdens IAT?\n5. Hoe kunnen we de opzet en uitvoering van toekomstige gerandomiseerde klinische studies naar IAT optimaliseren, specifiek gericht op de keuze van de primaire uitkomstmaat en de informed consent procedure?\n\nDeel I. Voorspellen van de uitkomst na intra-arteri\u00eble therapie\nOp basis van eerdere subgroepanalyses bleef er onduidelijkheid bestaan of vrouwen en mannen evenveel baat hebben bij IAT. In Hoofdstuk 2 heb ik individuele pati\u00ebntgegevens van zeven internationale gerandomiseerde studies naar het effect van IAT (n=1762), die bij de HERMES-collaboration zijn aangesloten, gebruikt om te bestuderen wat de invloed van geslacht op de functionele uitkomst en op het effect van IAT was. Zowel 39% van de vrouwen als 39% van de mannen functioneerden zelfstandig (modified Rankin Scale score [mRS] 0-2) na drie maanden. Het effect van IAT op de ordinale mRS was eveneens vergelijkbaar tussen vrouwen (geadjusteerde common odds ratio [acOR] 2.13; 95% betrouwbaarheidsinterval [BI]: 1.47-3.07) en mannen (acOR 2.16; 95% BI: 1.59-2.96), met een P voor interactie van 0.926.\n\nIn Hoofdstuk 3 werd het post-procedurele prognostische model MR PREDICTS@24H ontwikkeld en extern gevalideerd. Voor de ontwikkeling werd data van de HERMES-collaboration (n=718) gebruikt. Het model bevat de volgende voorspellers: leeftijd, baseline National Institutes of Stroke Health scale (NIHSS), mRS v\u00f3\u00f3r het herseninfarct, voorgeschiedenis van diabetes mellitus, occlusielocatie, collaterale circulatie score, rekanalisatiegraad na IAT, NIHSS 24 uur na IAT en symptomatische hersenbloeding na IAT. De NIHSS 24 uur na IAT was de belangrijkste onafhankelijke voorspeller van de functionele uitkomst na drie maanden. Externe validatie met data van de MR CLEAN Registry (n=3260) toonde een uitstekend discriminerend vermogen (\u201cc-statistic\u201d van 0.91 voor zelfstandig functioneren; 0.89 voor overleving). De waargenomen kans op zelfstandig functioneren in dit cohort was echter systematisch hoger dan wat door het model voorspeld werd (41% versus 34%), terwijl de waargenomen en voorspelde kans op overleving vergelijkbaar waren (72% versus 75%). Het online model, waarin de verschillende karakteristieken ingevuld kunnen worden, geeft daarom een range in voorspelde uitkomsten weer. Deze range weerspiegelt het verschil in uitkomst tussen de studiepopulatie in HERMES en de meer recente brede groep van pati\u00ebnten die in de dagelijkse praktijk behandeld worden. MR PREDICTS@24H kan \u00e9\u00e9n dag na IAT worden toegepast om de functionele uitkomst voor individuele pati\u00ebnten na drie maanden betrouwbaar en nauwkeurig te voorspellen.\n\nIn Hoofdstuk 4 beschreef ik tekortkomingen in de klinische toepasbaarheid en in de ontwikkeling van een post-procedureel prognostisch model dat geslacht, leeftijd, diabetes mellitus, follow-up infarctvolume en rookstatus als voorspellers bevat. Prognostische modellen moeten eenvoudig zijn en karakteristieken bevatten die routinematig beschikbaar zijn in de klinische praktijk, om hun klinische toepasbaarheid te vergroten. Voor follow-up infarctvolume is een follow-up MRI nodig, die in veel landen, zoals in Nederland, niet routinematig beschikbaar is. Bovendien moeten de bevindingen van deze studie vanuit methodologisch oogpunt uiterst voorzichtig worden ge\u00efnterpreteerd, mede omdat het onduidelijk was op welk tijdspunt het model gebruikt kon worden en voor welk tijdspunt de uitkomst voorspeld werd, er een zeer kleine steekproefgrootte werd gebruikt en er geen interne of externe validatie werd verricht.\n\nDeel II. Optimaliseren van reperfusie op macrovasculair en microvasculair niveau\nIn Hoofdstuk 5 werden baseline karakteristieken en uitkomsten, waaronder rekanalisatiegraad na IAT, het ontstaan van symptomatische hersenbloedingen na IAT en functionele uitkomst, vergeleken tussen pati\u00ebnten die met IVT+IAT behandeld werden en pati\u00ebnten die alleen met IAT behandeld werden in de MR CLEAN Registry (n=1485). Pati\u00ebnten die werden behandeld met IVT+IAT hadden minder vaak atriumfibrilleren en hadden betere mRS-scores v\u00f3\u00f3r het herseninfarct dan degenen die alleen met IAT werden behandeld. Succesvolle rekanalisatie en ontstaan van symptomatische hersenbloedingen was vergelijkbaar in beide groepen. In de regressieanalyse waarin gecorrigeerd werd voor belangrijke covariaten was IVT+IAT geassocieerd met een betere functionele uitkomst (acOR 1.47; 95% BI: 1.10-1.96). Dit was vergelijkbaar met de resultaten verkregen middels propensity score matching. Deze resultaten kunnen wijzen op een daadwerkelijk voordeel van IVT voorafgaand aan EVT, maar waarschijnlijk is hier sprake van residuele confounding. Daarom waren gerandomiseerde klinische studies nodig om het effect van IVT voorafgaand aan EVT goed te kunnen beoordelen.\n\nHoofdstuk 6 bestond uit een systematisch overzicht van reeds bestaande literatuur naar de potenti\u00eble veiligheid en het functionele uitkomst van het gebruik van antitrombotische middelen (bloedplaatjesremmers en heparine) tijdens IAT. De zoekactie leverde 837 studies op, waarvan er 19 werden ge\u00efncludeerd; 14 studies gingen over bloedplaatjesremmers, 4 over heparine, 1 over de combinatie van beide middelen. Gerandomiseerde klinische studies ontbraken. Slechts drie observationele studies rapporteerden relatieve effecten van het ontstaan van symptomatische hersenbloedingen ten gevolge van deze middelen, waarvan er twee wezen op een verhoogd risico hierop. De drie studies die relatieve effecten van behandeling met bloedplaatjesremmers op de functionele uitkomst evalueerden, lieten neutrale effecten zien, terwijl in twee studies positieve relatieve effecten van heparine op de functionele uitkomst na IAT werden gevonden. Wij beveelden aan dat gerandomiseerde klinische studies gerechtvaardigd waren om de vraag te beantwoorden of het potenti\u00eble effect van deze twee antitrombotische middelen op de functionele uitkomst opweegt tegen het verhoogde risico op symptomatische hersenbloedingen.\n\nDe bevindingen uit Hoofdstuk 5 en 6 werden gebruikt om nieuwe gerandomiseerde klinische studies te ontwerpen binnen het CONTRAST consortium, met als doel de functionele uitkomst van pati\u00ebnten na IAT te verbeteren. Het onderzoeksprotocol en de resultaten van \u00e9\u00e9n van deze gerandomiseerde klinische studies, de MR CLEAN-MED, werden respectievelijk beschreven in Hoofdstuk 7 en 8. Het primaire doel van deze studie was om uit te zoeken hoe werkzaam en veilig een aanvullende behandeling met antitrombotische middelen (bloedplaatjesremmer acetylsalicylzuur \u2013 ook \u201caspirine\u201d genaamd \u2013 en\/of niet-gefractioneerde heparine, of geen van beide) was bij 1500 pati\u00ebnten die IAT ondergingen vanwege een acuut herseninfarct. De studie werd echter voortijdig gestopt (n=633) wegens veiligheidsoverwegingen. We vonden dat het gebruik van acetylsalicylzuur en heparine tijdens IAT allebei geassocieerd waren met een verhoogd risico op symptomatische hersenbloedingen (acetylsalicylzuur: aOR 1.95; 95% BI: 1.13-3.35, heparine: aOR 1.98; 95% BI: 1.14-3.36), terwijl er geen gunstig effect was op de functionele uitkomst in beide behandelgroepen (acetylsalicylzuur: acOR 0.91; 95% BI: 0.69-1.21, heparine: acOR 0.81; 95% BI: 0.61-1.08).\n\nDeel III. Verbeteren van de opzet en uitvoering van toekomstige gerandomiseerde klinische studies naar intra-arteri\u00eble therapie\nDe meest gebruikte primaire uitkomstmaat in onderzoeken naar de behandeling van herseninfarcten is de mRS na drie maanden. Deze uitkomstmaat heeft echter enkele beperkingen, waaronder de vereiste dat er na drie maanden kostbare follow-up interviews plaats moeten vinden bij alle ge\u00efncludeerde pati\u00ebnten. In Hoofdstuk 9 heb ik gegevens gebruikt van twee gerandomiseerde klinische studies naar IAT, een positieve (MR CLEAN) en een neutrale (IMS III), om middels een mediatie-analyse te evalueren of de vroege post-procedurele NIHSS op 24 uur en 5-7 dagen na IAT kan dienen als alternatieve primaire uitkomstmaat. Er werd aan alle vereisten voor een surrogaat eindpunt voldaan. Ten eerste was de NIHSS in beide onderzoeken significant gecorreleerd met de mRS. Ten tweede werd in IMS III geen behandelingseffect gevonden op de NIHSS, terwijl in MR CLEAN een significant behandelingseffect werd gevonden op de NIHSS. Ten derde, nam in MR CLEAN het behandeleffect van IAT op mRS af van cOR 1.68 tot respectievelijk 1.36 en 1.21, na correctie voor NIHSS op 24 uur en 5-7 dagen. Ik concludeerde daarom dat NIHSS binnen een week kan worden gebruikt als primaire uitkomstmaat in fase II(b) studies naar IAT, wat de duur en kosten van een studie zou kunnen beperken.\n\nGe\u00efnformeerde toestemming (\u201cinformed consent\u201d), is een essenti\u00eble ethische en wettelijke voorwaarde om pati\u00ebnten in een gerandomiseerde klinische studie te kunnen includeren. Bij onderzoek met pati\u00ebnten met een herseninfarct is het echter een uitdaging om informed consent te verkrijgen, aangezien zij neurologische stoornissen kunnen hebben die hun vermogen om te beslissen over deelname aan het onderzoek kunnen belemmeren. In Hoofdstuk 10 evalueerde ik welk percentage pati\u00ebnten dat IAT had ondergaan in de MR CLEAN Registry (n=1526), neurologische stoornissen had die het vermogen om informed consent te kunnen geven voor deelname aan onderzoek naar IAT in de weg zou kunnen staan. Collega\u2019s en ik formuleerden een strikte en milde regel voor de beoordeling van dit vermogen, waarbij gebruik werd gemaakt van verschillende afkapwaarden op de individuele itemscores van de NIHSS. Met behulp van de strikte en milde regel werd bij ziekenhuisopname de meerderheid van de pati\u00ebnten \u2013 respectievelijk 96% tot 80% \u2013 niet in staat geacht voor het maken van beslissingen over deelname aan onderzoek, terwijl dit 79% tot 60% was voor pati\u00ebnten 24-48 uur na het ondergaan van IAT.\n\nIn Hoofdstuk 11 heb ik vervolgens geanalyseerd welk deel van de pati\u00ebnten ge\u00efncludeerd was in de MR CLEAN trial (n=500) middels toestemming van de pati\u00ebnt en welk deel middels toestemming van een naaste of gemachtigde. Slechts 16% van de pati\u00ebnten die IAT ondergingen gaf zelf toestemming, wat betekent dat 84% van de pati\u00ebnten dit zelf niet hebben gedaan of konden. Pati\u00ebnten die werden ge\u00efncludeerd met toestemming van een naaste of gemachtigde waren ouder, hadden ernstigere neurologische stoornissen en slechtere uitkomsten na IAT. Bovendien bedroeg de tijd tussen het verrichten van beeldvorming van het herseninfarct op CTA en randomisatie in beide groepen ongeveer een uur, waaruit bleek dat schriftelijke informed consent verkrijgen v\u00f3\u00f3r randomisatie tijd lijkt te kosten en zo ook de aanvang van IAT kan vertragen.\n\nDiscussie\nHet doel van dit proefschrift was het voorspellen van de uitkomst en het vinden van manieren om de uitkomst na IAT voor het herseninfarct verder te verbeteren. Subgroepanalyse in een individuele pati\u00ebnt gepoolde meta-analyse toonde aan dat het geslacht van de pati\u00ebnt geen invloed heeft op de functionele uitkomst na IAT en dat IAT even effectief is bij mannen en vrouwen. IAT mag daarom niet aan pati\u00ebnten worden onthouden op basis van het geslacht. Verder vond ik dat \u00e9\u00e9n dag na IAT de rekanalisatiegraad, NIHSS op 24 uur, en symptomatische hersenbloeding op 24 uur, post-procedurele kenmerken zijn die onafhankelijk geassocieerd zijn met de functionele uitkomst na drie maanden. Deze drie kenmerken zijn opgenomen in het ontwikkelde en extern gevalideerde prognostische model MR PREDICTS@24H, dat betrouwbare en nauwkeurige voorspellingen geeft van de functionele uitkomst. De online calculator kan worden gebruikt als een aanvullend instrument in de klinische praktijk om behandelend artsen, pati\u00ebnten en hun familieleden te voorzien van betrouwbare uitkomstverwachtingen, en artsen te helpen bij het personaliseren van de zorg na IAT. Het model dient verder extern gevalideerd en ge\u00fcpdate te worden voor hedendaagse pati\u00ebnten en in verschillende pati\u00ebntpopulaties, settingen en landen om de zorg voor pati\u00ebnten met een herseninfarct optimaal te kunnen ondersteunen. Aangezien een aanzienlijk deel van de pati\u00ebnten die IAT ondergaan niet zelfstandig kan functioneren, ondanks snelle en succesvolle rekanalisatie, heb ik ook gezocht naar manieren om macrovasculaire en microvasculaire reperfusie te verbeteren. Een observationele studie liet betere uitkomsten zien bij pati\u00ebnten die IVT+IAT ondergingen in vergelijking tot alleen IAT, maar deze resultaten werden vermoedelijk gehinderd door residuele confounding. In de afgelopen jaren werden daarom, buiten dit proefschrift om, verscheidene gerandomiseerde klinische studies uitgevoerd en samengevoegd om betrouwbaarder bewijs te verkrijgen over het gebruik van IVT voorafgaand aan IAT. Er werd in deze studies geen voordeel aangetoond van alleen IAT bij pati\u00ebnten die rechtstreeks in een ziekenhuis werden opgenomen dat IAT uitvoert. Uit een systematische review met alleen observationele gegevens bleek verder dat een potentieel effect van acetylsalicylzuur en heparine op de functionele uitkomst \u2013 mogelijk door verbetering van incomplete microvasculaire perfusie \u2013 zou kunnen opwegen tegen het verhoogde risico op symptomatische hersenbloedingen. De MR CLEAN-MED, een gerandomiseerde klinische studie waarin deze hypothese werd getest, werd echter voortijdig stopgezet wegens een verhoogd risico op symptomatische hersenbloedingen ten gevolge van beide behandelingen, zonder betere functionele uitkomsten. Acetylsalicylzuur en heparine moeten daarom niet routinematig worden toegediend aan pati\u00ebnten tijdens IAT. Vervolgens stelde ik voor dat de NIHSS op 24 uur of 5 tot 7 dagen in toekomstige fase II(b) gerandomiseerde klinische studies gebruikt kan worden als alternatieve primaire uitkomstmaat in plaats van de mRS op drie maanden, aangezien er voldaan is aan alle vereisten voor een surrogaat eindpunt. Dit kan de duur en kosten van een studie beperken. Een debat in het veld met alle partijen is nodig om te beoordelen \u00f3f en onder welke voorwaarden de NIHSS als primaire uitkomstmaat in fase III studies kan worden gebruikt. Ten slotte hebben de meeste pati\u00ebnten die voor IAT in aanmerking komen neurologische stoornissen die het vermogen belemmeren om informed consent te geven voor deelname aan een klinische studie. Daarnaast lijken zowel schriftelijke toestemming van de pati\u00ebnt als van een naaste of gemachtigde v\u00f3\u00f3r randomisatie de aanvang van de acute behandeling te vertragen. Daarom zouden alternatieve vormen van informed consent, zoals \u201cdeferred consent\u201d \u2013 waarbij er informed consent wordt gevraagd n\u00e1 de behandeling \u2013 vaker overwogen dienen worden in toekomstige gerandomiseerde klinische studies. Dit kan vertragingen in de behandeling beperken en de generaliseerbaarheid van de onderzoeksresultaten, het aantal pati\u00ebnten dat kan worden ge\u00efncludeerd en de autonomie van de pati\u00ebnt vergroten. Toekomstig onderzoek moet zich richten op de noodzaak van \u201cdeferred consent\u201d, de uitvoering ervan en de acceptatie ervan door behandelend artsen, onderzoekers, pati\u00ebnten en naasten.","summary":"Ischemic stroke occurs when blood supply to a part of the brain is reduced or disrupted. It causes acute neurological deficits and results in high mortality and morbidity worldwide. In order to prevent irreversible damage of the brain tissue, patients should be treated as soon as possible to recover blood flow (\u2018time is brain\u2019). For over two decades, intravenous thrombolysis (IVT) with alteplase had been the standard of care for all patients without contra-indications. In 2015, endovascular treatment (EVT) was proven effective and safe in patients with a large vessel occlusion of the anterior circulation. Although this resulted in a drastic improvement of functional outcome at group level, almost half of these patients do not recover to functional independence. Outcome prediction for individual patients remains challenging, as outcomes vary between patients and are based on multiple factors. Clinical prediction models combine multiple characteristics to estimate the probability of an outcome of interest for individual patients. They can be used by physicians to select which patients may benefit from EVT, but also to inform physicians, patients and their family members about the extent of recovery they can expect after EVT has been performed. In addition, it clearly recognized that EVT needs to be refined to further improve outcome. Optimizing macrovascular and microvascular reperfusion by modifying the pre-procedural intravenous alteplase and peri-procedural antithrombotic treatment strategies, could potentially improve outcomes. New evidence from clinical studies is needed to assess the potential benefit of these two approaches. This includes data from observational research, but ideally from randomized controlled trials (RCTs). Next to defining the primary objective of an RCT, important considerations in the design and execution of future RCTs regarding EVT include the selection of a primary outcome measure and the informed consent procedure.\n\nThe overall aim of the research presented in this thesis was to predict outcome of patients with ischemic stroke (Part I) and to find ways to further improve outcome of EVT by optimizing reperfusion (Part II) and by improving trial design and execution (Part III).\n\nSpecific research questions were:\n1. Is sex predictive of outcome and of the effect of EVT?\n2. One day after EVT, which post-procedural clinical and imaging characteristics predict functional outcome at three months?\n3. How reliably and accurately can we predict outcome for individual patients after receiving EVT?\n4. What is the potential benefit and safety of pre-procedural intravenous alteplase and peri-procedural antithrombotic agents on functional outcome after EVT?\n5. How can we optimize the design and execution of future randomized controlled trials on EVT, specifically focusing on the choice of a primary outcome measure and on the informed consent procedure?\n\nPart I. Prediction of outcome after endovascular treatment\nBased on previous subgroup analyses, it remained unclear whether women and men benefit equally from EVT. In Chapter 2, I used individual patient data from seven RCTs (n=1762) on EVT within the HERMES collaboration to study the influence of sex on functional outcome and on the effect of EVT. Functional independence (modified Rankin Scale score [mRS] 0-2) at three months was reached by 39% of women and 39% of men. The effect of EVT on the ordinal mRS was also similar in women (adjusted common odds ratio [acOR] 2.13; 95% CI: 1.47\u20133.07) and men (acOR 2.16; 95% CI: 1.59\u20132.96), with a P for interaction of 0.926.\n\nChapter 3 presents the development and external validation of the post-procedural prognostic model MR PREDICTS@24H. It was developed using data from the HERMES collaboration (n=718) and includes: age, baseline National Institutes of Stroke Health scale (NIHSS), pre-stroke mRS, history of diabetes mellitus, occlusion location, collateral score, recanalization after EVT, NIHSS 24h after EVT, and symptomatic intracranial hemorrhage (sICH) after EVT. NIHSS at 24h was the strongest independent predictor of functional outcome at three months. External validation with data from MR CLEAN Registry (n=3260) showed excellent discriminative ability (c-statistic of 0.91 for functional independence; 0.89 for survival). In this cohort, the observed probability of functional independence was systematically higher than what was predicted by the model (41% vs 34%), while the observed and predicted probability of survival were similar (72% vs 75%). To take into account this difference, the online tool will show different predicted probabilities reflecting different settings. One day after EVT, MR PREDICTS@24H can then be applied to reliably and accurately predict functional outcome for individual patients at three months.\n\nIn Chapter 4 I addressed shortcomings in model development and clinical applicability of a post-procedural prognostic model that included gender, age, diabetes mellitus, follow-up infarct volume and smoking status. Prognostic models should be simple and comprising characteristics that are routinely available in clinical practice, to increase their clinical applicability. Follow-up infarct volume, requires follow-up MRI, which is not routinely available in many countries, such as the Netherlands. In addition, their findings should be interpreted with extreme caution, as timing of predictor and outcome assessment were unclear, a small sample size was used, and no internal nor external validation were performed.\n\nPart II. Optimizing reperfusion at a macrovascular and microvascular level\nIn Chapter 5 baseline characteristics and outcomes including recanalization rate, sICH, and functional outcome, were compared between patients treated with IVT + EVT and those treated with EVT alone in the MR CLEAN Registry (n=1485). Baseline characteristics of both groups differed: patients treated with IVT + EVT had atrial fibrillation less often and had better pre-stroke mRS scores than those treated with EVT alone. Successful recanalization and sICH did not differ between both groups. In regression analysis with covariate adjustment IVT + EVT was associated with better functional outcome (acOR 1.47; 95% CI: 1.10-1.96), similar to the results obtained with propensity score matching. These results may have been a true benefit of IVT prior to EVT, but its interpretation was considered to be hampered by the possibility of residual confounding. Therefore, RCTs were necessary to properly assess the effect of IVT prior to EVT.\n\nChapter 6 provides a systematic review of existing literature to evaluate the potential safety and functional outcome of peri-procedural antiplatelet agents and heparin during EVT. The search yielded 837 studies, of which 19 were included; 14 on antiplatelet agents, 4 on heparin, 1 on the combination of both treatments. RCTs were lacking. Only four observational studies reported relative effects on sICH, of which two pointed towards an increased risk of sICH. The three studies presenting relative effects of treatment with antiplatelet agents on functional outcome showed neutral effects, while positive relative effects of heparin were found on functional outcome in two studies. We recommended that RCTs are warranted to address the question whether the potential effect of these two antithrombotic agents on functional outcome could outweigh the increased risk of sICH.\n\nThe findings from Chapters 5 and 6 were used to design new RCTs within the CONTRAST consortium, aiming to improve functional outcome after EVT. The research protocol and results from one of these RCTs, the MR CLEAN-MED, were described in Chapter 7 and 8 respectively. The primary objective of this RCT was to assess the safety and efficacy of peri-procedural intravenous acetylsalicylic acid, unfractionated heparin, both or neither during EVT in 1500 patients with ischemic stroke. The trial was prematurely stopped (n=633) because of safety concerns. Colleagues and I found that peri-procedural acetylsalicylic acid and unfractionated heparin during EVT were both associated with an increased risk of sICH (acetylsalicylic acid: aOR 1.95; 95% CI: 1.13-3.35, unfractionated heparin: aOR 1.98; 95% CI: 1.14-3.36), while there was no beneficial effect on functional outcome in either treatment group (acetylsalicylic acid: acOR 0.91; 95% CI: 0.69-1.21, unfractionated heparin acOR 0.81; 95% CI: 0.61-1.08).\n\nPart III. Improving the design and execution of future randomized controlled trials on endovascular treatment\nThe most commonly used primary outcome measure in stroke treatment trials is the mRS at three months. However, it has some limitations, including its requirement for long-term follow-up interviews, which consume time and resources. In Chapter 9 I used data from two RCTs on EVT, a positive (MR CLEAN) and a neutral one (IMS III), and used a causal mediation model to evaluate whether the early postprocedural NIHSS at 24 hours and 5-7 days after EVT could serve as an alternative primary outcome measure. All requirements for a surrogate endpoint were satisfied. First, NIHSS was significantly correlated with mRS in both trials. Second, in IMS III, no treatment effect was found on NIHSS, while in MR CLEAN a significant treatment effect was found on the NIHSS. Third, after adjustment for NIHSS at 24h and 5-7 days in MR CLEAN, treatment effect of EVT on mRS decreased from cOR 1.68 to 1.36 and 1.21 respectively. I therefore concluded that NIHSS within one week may be used as a primary outcome measure in phase II(b) trials on EVT, which could reduce trial duration and costs.\n\nInformed consent is a core ethical and legal prerequisite for enrolling patients in an RCT. However, in research concerning patients with ischemic stroke it is challenging to obtain informed consent as they might have neurological deficits that may interfere with their capacity to decide about trial participation. In Chapter 10 I assessed the proportion of patients undergoing EVT in the MR CLEAN Registry (n=1526) with neurological deficits that may impede the capacity to provide informed consent for participation in trials on EVT. Colleagues and I formulated a strict and mild capacity assessment rule using different cut points in the individual item scores in the NIHSS. Using the strict and mild rule, at hospital admission the majority of patients \u2013 respectively 96% to 80% \u2013 were deemed incapable for decision making, while this was 79% to 60% for patients 24-48 hours after undergoing EVT. In Chapter 11 I then analyzed which proportion of patients in the MR CLEAN trial (n=500) were included with patient vs proxy consent. Only 16% of patients who underwent EVT provided their own consent, meaning in that 84% of patients proxy consent was necessary. Patients enrolled with proxy consent were older, had more severe neurological deficits, and worse functional outcomes. In addition, time from CTA-to-randomization was approximately one hour in both groups, which suggests that written prior informed consent takes time and may delay the start of EVT.\n\nDiscussion\nThe aim of this thesis was to predict outcome and to find ways to further improve outcome after EVT for ischemic stroke. Subgroup analysis in an individual patient pooled meta-analyses showed that sex does not influence functional outcome after EVT and that EVT is equally effective in men and women. EVT should therefore not be withheld based on the single characteristic of sex. I further found that recanalization, NIHSS at 24h, and sICH at 24h are post-procedural characteristics one day after EVT, that are independently associated with functional outcome at three months. These three variables are included in the developed and externally validated prognostic model MR PREDICTS@24H, which gives reliable and accurate predictions of functional outcome. The online calculator may be used as a complementary tool in clinical practice to provide treating physicians, patients, and their family members with reliable outcome expectations, and assist physicians in personalizing their patients\u2019 follow-up and rehabilitation plans. It should be further externally validated and updated in contemporary patients and different patient populations, settings, and countries to optimally support stroke care. As outcome remains poor in a substantial proportion of patients who underwent EVT despite rapid and successful recanalization, I also aimed to find ways to improve macrovascular and microvascular reperfusion. An observational study showed better functional outcomes in patients undergoing IVT + EVT than EVT alone, but these results may have been hampered by residual confounding. Consequently, over the past few years several RCTs outside this thesis were conducted and pooled together to acquire more reliable evidence on the use of IVT prior to EVT. No benefit of EVT alone in patients directly admitted to an EVT-center was shown. A systematic review including only observational data revealed that a potential effect of antithrombotic agents including acetylsalicylic acid and unfractionated heparin on functional outcome \u2013 possibly through improving incomplete microvascular reperfusion \u2013 could outweigh the increased risk of sICH. However, the MR CLEAN-MED, an RCT testing this hypothesis, was preliminary stopped because of increased risk of sICH for both treatments without better functional outcomes. Acetylsalicylic acid and unfractionated heparin should therefore not routinely be administered in patients during EVT. Next, I suggested that future phase II(b) RCTs may use the NIHSS at 24h or 5 to 7 days as a surrogate outcome measure for mRS at three months, in order to reduce trial duration and costs, as all requirements for a surrogate endpoint were met. A debate in the field with all parties is required to assess whether and under which conditions it could be used in phase III trials. Finally, the majority of patients eligible for EVT have neurological deficits that impede the capacity to provide informed consent for trial participation, and both written prior patient and proxy consent seem to delay the start of acute treatment. Therefore, alternative consent types, such as deferred consent, should be more often considered in future RCTs. This may reduce treatment delays, and increase generalizability of trial results, patient recruitment rates, and patient autonomy. Future research should focus on the necessity of deferred consent, its execution, and on its acceptance by treating physicians, researchers, patients and proxies.","auteur":"Vicky Andreou Chalos","auteur_slug":"vicky-andreou-chalos","publicatiedatum":"2 mei 2023","taal":"EN","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/vickyandreouchalos?iframe=true","url_download_pdf":"","url_epub":"","ordernummer":"FTP-202604130947","isbn":"978-94-6469-296-9","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Erasmus Universiteit Rotterdam","afbeeldingen":12164,"naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Erasmus Universiteit Rotterdam","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/11354","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/8"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=11354"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/11354\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":11357,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/11354\/revisions\/11357"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/12164"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=11354"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=11354"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}