{"id":11216,"date":"2026-04-13T08:24:21","date_gmt":"2026-04-13T08:24:21","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/till-mathan\/"},"modified":"2026-04-22T14:52:56","modified_gmt":"2026-04-22T14:52:56","slug":"till-mathan","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/till-mathan\/","title":{"rendered":"Till Mathan"},"content":{"rendered":"","protected":false},"excerpt":{"rendered":"","protected":false},"author":8,"featured_media":12238,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-11216","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","has-post-thumbnail","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"naam_van_het_proefschift":"Beneath the surface","samenvatting":"Monocyten zijn meegenomen op basis van hun overlappende eigenschappen en functies. De gegenereerde data is gecombineerd met bestaande mRNA data om een robuuster celspecifiek overzicht te cre\u00ebren. Met behulp van deze dataset zijn subset-specifieke receptoren ge\u00efdentificeerd en is aangetoond dat pDCs geen Caspase-1 bezitten en hierdoor ook geen IL-1\u03b2 kunnen afscheiden.\n\nAls voortzetting van de resultaten met betrekking tot de verschillen in IL-1\u03b2 uitstoot tussen de DC subsets, hebben wij in Hoofdstuk 4 naar de gevoeligheid voor IL-1\u03b2 gekeken. Hier zijn pDCs en CD1c+ mDCs met IL-1\u03b2 ge\u00efncubeerd. Hier kwam uit dat pDCs IL-1\u03b2 niet als activatiestimulus waarnemen en dus geen verandering in de expressie van de maturatie markers plaatsvindt. Bovendien is aangetoond dat de expressie van de receptor voor IL-1\u03b2, en een aantal moleculen downstream van de receptor minder tot expressie komen in pDCs. Daarmee laten we zien dat pDCs niet alleen geen IL-1\u03b2 produceren, maar hier ook niet op reageren.\n\nIn Hoofdstuk 5 is gekeken naar de effectiviteit van klinische adjuvanten op CD1c+ mDCs en pDCs met behulp van RNA-sequencing (RNA-seq). Hierbij wordt het effect van oude, in de kliniek gebruikte stimuli vergeleken met huidige of toekomstige klinische stimuli. Deze resultaten en datasets geven een uitstekend inzicht in hoe de subsets zich gedragen als zij in een klinisch relevante toestand gebracht worden. Door middel van deze resultaten is meer kennis over deze subsets verzameld, wat zal bijdragen aan het verder verbeteren van de DC immuuntherapie.\n\nHoofdstuk 6 gaat over de communicatie (crosstalk) van in Hoofdstuk 5 beschreven DC subsets: CD1c+ mDCs en pDCs. Bij deze studie hebben wij onderzocht hoe deze twee subsets elkaar be\u00efnvloeden op basis van twee belangrijke cytokinen. Wij hebben ons gericht op de type I cytokinen, welke door pDCs geproduceerd worden, en op IL12p70, dat in hoge mate vrijkomt bij gestimuleerde CD1c+ mDCs. Op basis van onze resultaten is aangetoond dat een verhoogd type I productie een activerend effect op CD1c+ mDCs en andere immuuncellen heeft.\n\nIn Hoofdstuk 7 wordt de in kleine percentages voorkomende DC subset BDCAP+ mDCs bestudeerd. Net als in Hoofdstuk 5 wordt gebruik gemaakt van RNA-seq en aanvullend een microarray methode. Wij vergelijken de potentie van twee verschillende klinische adjuvants. Deze resultaten dragen bij aan een keuze tussen deze twee adjuvants voor een toekomstige BDCAP+ mDC immuuntherapie. Op basis van onze resultaten lijken beide adjuvants even sterk en laten ze geen grote verschillen op basis van hun effect op dit celtype zien.\n\nTot slot wordt het proefschrift in Hoofdstuk 8 samengevat en worden conclusies met betrekking tot toekomstige ontwikkelingen getrokken. De opgedane resultaten worden in context geplaatst en de meerwaarde voor wetenschappelijk onderzoek wordt benadrukt.\n\nCHAPTER 10 Deutsche Zusammenfassung\n\nDie vorliegende Doktorarbeit gibt einen \u00dcberblick \u00fcber die Erforschung von dendritischen Zellen, bezogen auf die Krebs-Immuntherapie. Dendritische Zellen (DCs) sind Antigen-pr\u00e4sentierende Zellen (APC) und sind mit dem adaptiven Immunsystem verbunden. Sie sind in der Lage, Pathogene zu absorbieren und sie auf ihrer Oberfl\u00e4che anderen Zellen zu pr\u00e4sentieren. Die aktivierten DCs wandern daraufhin zu den Lymphknoten und aktivieren ihrerseits die sogenannten Effektor-Zellen, T-Zellen und NK-Zellen. Innerhalb der DCs gibt es verschiedene Untergruppen, die jeweils mit spezifischen Eigenschaften und Funktionen ausgestattet sind. Einige sind in der Lage, virale pathogene (plasmazytoide DCs) zu erfassen, Andere wiederum sind spezialisiert, bakterielle Pathogene (myeloide DC) aufzusp\u00fcren. Unsere Abteilung, Tumorimmunologie, hat au\u00dfergew\u00f6hnlich gro\u00dfe Erfahrungen mit dendritischen Zellen und ihre Verwendung f\u00fcr Krebsimmuntherapien. Bei dieser Art von Therapie nutzen wir die antigen-aufnehmende Eigenschaften der DCs und unterst\u00fctzen ihre F\u00e4higkeit, Tumorzellen zu finden. Daf\u00fcr werden die DCs von Krebspatienten isoliert und au\u00dferhalb des K\u00f6rpers (ex vivo) aktiviert. Daraufhin werden sie mit tumorspezifischen Antigenen \u201egef\u00fcttert\u201c, in dem Glauben, Tumorzellen aufgesp\u00fcrt zu haben. Anschlie\u00dfend werden die Zellen dem Patienten wieder zur\u00fcckgef\u00fchrt, indem sie in den Lymphknoten injiziert werden. Hier aktivieren die dendritischen Zellen die T-Zellen durch ihren aktivierten Zustand und die pr\u00e4sentieren die tumorspezifischen Antigene auf ihrer Oberfl\u00e4che. Auf welche Weise die T-Zellen aktiviert werden, h\u00e4ngt von mehreren Faktoren ab.\n\nHier spielen die kostimulatorischen Molek\u00fcle auf der Oberfl\u00e4che der dendritischen Zellen eine wichtige Rolle. Diese direkte Zell-Zell-Wechselwirkung gibt den Ausschlag, ob eine T-Zelle aktiviert oder gehemmt wird. Bekannte kostimulatorische Molek\u00fcle sind CD80, CD86 oder CD40. Im Gegensatz dazu ist PD-L1 ein sehr intensiv untersuchtes und sehr wichtiges koinhibitorischen Molek\u00fcl. Aus diesem Grunde stellt das Inhibieren oder Ausschalten der PD-L1-Expression auch ein bekanntes Ziel innerhalb der Krebsforschung dar. Desweiteren spielen Zytokine eine wichtige Rolle bei der T-Zell-Stimulation. Zytokine sind Signalmolek\u00fcle, die von Zellen abgegeben werden und in der Lage sind, andere Zellen zu regulieren oder auch Informationen weiterzugeben.\n\nKapitel 1 ist eine Einleitung in das Thema der Promotionsarbeit. Hier erkl\u00e4re ich in einer kurzen Zusammenfassung, was dendritische Zellen sind, welche Bedeutung die effektive Stimulation einnimmt und gebe einen \u00dcberblick \u00fcber DC-Immuntherapie.\n\nKapitel 2 ist eine wissenschaftliche Literaturstudie \u00fcber plasmazytoide dendritische Zellen (pDCs). In diesem Kapitel wird die Wechselwirkung der pDCs mit anderen Immunzellen beschrieben und ihre bedeutende und weitreichende Rolle herausgehoben.\n\nIn Kapitel 3 werden unstimulierte DC-Subsets und ein DC-\u00e4hnliches Monozyten-Subset, welches dendritischen Zellen sehr \u00e4hnlich ist, auf der Grundlage ihrer Proteinexpression miteinander verglichen. Durch den Gebrauch von Massenspektrometrie war es m\u00f6glich eine unvoreingenommene \u00dcbersicht der Proteine in diesen Zellen darzulegen. Zus\u00e4tzlich zu den pDCs, wurden auch myeloide dendritische Zellen (mDCs), die BDCAP+ mDC und CD1c+ mDC Subsets untersucht. Aufgrund ihrer \u00c4hnlichkeiten mit DCs befinden sich ausserdem CD14+-Monozyten unter den untersuchten Subsets. Die gewonnenen Daten wurden mit vorhandenen mRNA-Daten kombiniert, um ein robustes zellspezifisches Expressionsmuster zu erstellen. Mithilfe von zahlreichen Analysen des Datensatzes haben wir subset-spezifische Rezeptoren identifiziert und waren in der Lage zu beweisen, dass in pDCs das Protein Caspase-1 nicht vorhanden ist und daher pDCs kein IL-1\u03b2 aussch\u00fctten k\u00f6nnen.\n\nHinzuf\u00fcgend zu den Unterschieden von IL-1\u03b2-Aussch\u00fcttung zwischen den DC-Subsets im vorigen Kapitel, wird in Kapitel 4 die Sensitivi\u00e4t der DC-subsets auf IL-1\u03b2 untersucht. Dabei wurden pDCs und CD1c+ mDCs mit IL-1\u03b2 inkubiert und die Effekte gemessen. Hierbei hat sich gezeigt, dass pDCs IL-1\u00df nicht als aktivierenden Reiz wahrnehmen und daher keine Reifungsmarker auf der Zelloberfl\u00e4che repr\u00e4sentieren. Au\u00dferdem konnten wir mithilfe dieser Studie beweisen, dass die Expression des IL-1\u03b2-receptors, ILNRN, und mehreren nachgeschalteten Proteinen des ILNRN-Signalwegs in pDCs schw\u00e4cher ausgebildet sind. Somit demonstrieren wir, dass pDCs sowohl kein IL-1\u03b2 produzieren k\u00f6nnen, als auch IL-1\u03b2 nicht als Reifungstimulus wahrnehmen.\n\nIn Kapitel 5 bewerten wir die Wirksamkeit der klinischen Adjuvanten in CD1c+ mDCs und pDCs unter Verwendung von RNA-Sequenzierung (RNA-Seq). Hier vergleichen wir die Wirkung bisheriger Stimuli mit den jetzigen, beziehungsweise zuk\u00fcnftigen, klinischen Adjuvanten. Die erfassten Ergebnisse und Datens\u00e4tze bieten einen Einblick, wie unterschiedlich sich die Subsets verhalten, wenn sie in einen aktivierten und klinischen Zustand versetzt werden. Diese Ergebnisse helfen uns, unser Wissen \u00fcber DCs zu erweitern und werden dazu beitragen, die DC-Immuntherapie kurzfristig und langfristig zu verbessern.\n\nIn Kapitel 6 werden die Wechselwirkungen (cross-talk) zwischen den in Kapitel 5 beschriebenen DC-Subsets pDCs und CD1c+ mDCs studiert. In dieser Studie wird untersucht, welche Rolle Zytokine bei dieser Wechselwirkung spielen. Einfachheitshalber haben wir uns auf Typ-I-IFNs, welche von pDCs produziert werden, und IL12p70, welches in gro\u00dfen Mengen von CD1c+ mDCs ausgesch\u00fcttet wird, konzentriert. Unsere Ergebnisse zeigen, dass eine erh\u00f6hte Typ-I-interferon (IFN)-Produktion der pDCs eine aktivierende Wirkung auf CD1c+ mDCs und andere Immunzellen hat.\n\nIn Kapitel 7 widmen wir uns einem eher seltener vorkommenden DC-Subset, den BDCAP+ mDCs. Wie bereits in Kapitel 5 untersuchen wir auch hier den Effekt von klinischen Stimuli in diesem Falle dann bei BDCAP+ mDCs. Diesmal verwenden wir neben der bereits erw\u00e4hnten RNA-Seq-Methode zus\u00e4tzlich ein Mikroarray-Verfahren. Wir vergleichen das Potenzial von zwei verschiedenen klinischen Stimuli, pRNA und Hiltonol (TLR-Ligand). Diese Ergebnisse helfen uns bei der Wahl zwischen diesen beiden Adjutanten f\u00fcr zuk\u00fcnftige BDCAP+ mDC Immuntherapie-Studien. Unsere Ergebnisse zeigten auf, dass beide Adjuvanten zu einem Reifungsprozess der BDCAP+ mDCs f\u00fchrte und wiesen sehr gro\u00dfe Gemeinsamkeiten bez\u00fcglich ihrer Wirkung auf diesen Zelltypen auf.\n\nAbschlie\u00dfend fasse ich die These in Kapitel 8 zusammen und ziehe Schlussfolgerungen in Bezug auf die zuk\u00fcnftige Entwicklung. Dar\u00fcberhinaus setzen wir hier die erzielten Resultate in den Kontext der heutigen Forschung und heben den Mehrwert dieser Ergebnisse f\u00fcr die Forschungsgemeinschaft hervor.","summary":"No English summary is available. 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