{"id":11132,"date":"2026-04-13T07:32:50","date_gmt":"2026-04-13T07:32:50","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/maartje-meier\/"},"modified":"2026-04-15T07:00:02","modified_gmt":"2026-04-15T07:00:02","slug":"maartje-meier","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/maartje-meier\/","title":{"rendered":"Maartje Meier"},"content":{"rendered":"","protected":false},"excerpt":{"rendered":"","protected":false},"author":7,"featured_media":11133,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-11132","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","has-post-thumbnail","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"naam_van_het_proefschift":"Unraveling fibrous dysplasia\/McCune-Albright syndrome","samenvatting":"Fibreuze dysplasie\/McCune-Albright syndroom is een chronische en potentieel invaliderende aandoening die lastig te behandelen kan zijn, met name vanwege de heterogene pati\u00ebntenpopulatie, de variabele behandeluitkomsten, en de zeldzaamheid van de ziekte. Het doel van dit proefschrift was om verscheidene kennishiaten in de pathofysiologie, de epidemiologie en het ziekteverloop van FD\/MAS te onderzoeken door middel van basale, translationele en cohort studies. Tevens zijn in dit proefschrift uitkomsten van behandelingen geanalyseerd, met als uiteindelijke doel het verminderen van symptomen en het verbeteren van kwaliteit van leven van pati\u00ebnten.\n\nDeel 1: Pathofysiologie\nHoofdstuk 2 beschreef de eerste haalbaarheidsstudie naar het kweken van ge\u00ebxplanteerd humaan weefsel. Restweefsel van skeletlaesies werd verzameld en gekweekt tot 7 dagen, waarna relevante antigenen werden aangetoond door middel van histologische, enzymatische en immunohistochemische kleuringen. Histomorfometrische analyses lieten zien dat de weefselarchitectuur intact bleef en de functie van vroege en late osteoblasten en van osteoclasten behouden, met beperkte apoptose. De weefselcoupes van FD-patienten toonden typische karakteristieken van fibreuze dysplasie in vergelijking met gezond weefsel. Deze resultaten laten zien dat het kweken succesvol is geweest en dat dit model de volgende stap in het onderzoek mogelijk maakt, namelijk het evalueren van het effect van medicatie op het botweefsel.\n\nHoofdstuk 3 belicht een translationele studie, waarin concentraties van potenti\u00eble biomarkers Receptor Activator of Nuclear factor kB-ligand (RANKL), osteoprotegerin (OPG), sclerostin en interleukin-6 (IL-6) werden gemeten in het serum van 96 volwassen patienten met FD\/MAS. Correlaties werden berekend met de standaard botmarkers alkalisch fosfatase (ALP), procollageen type 1 propeptide (P1NP) en beta crosslaps (CTX), met ziektelast uitgedrukt in skeletal burden score (SBS), en met pijnscores. Een zwakke correlatie werd geobserveerd tussen RANKL en ALP (Spearman rho 0.309, p=0.004), maar verder correleerden de potenti\u00eble biomarkers niet met de standaard botmarkers, niet met pijn of SBS en ook niet met de respons op behandeling met bisfosfonaten. Deze biomarkers kunnen de ziektelast en ziekteactiviteit dus niet beter aantonen dan de standaard botmarkers. Dit benadrukt het belang van nucleaire beeldvorming en pati\u00ebnt-gerapporteerde uitkomsten. Echter, concentraties van IL-6 en RANKL voorafgaand aan denosumab behandeling waren hoger in patienten met een goede therapie respons in vergelijking met de non-responders, en correleerden met de verbetering in pijnscores na behandeling. Deze bevinding in een kleine groep patienten zou kunnen bijdragen aan het selecteren van pati\u00ebnten die mogelijk baat hebben bij behandeling met denosumab.\n\nIn hoofdstuk 4 werd de link onderzocht tussen RANKL overexpressie en borstkanker in patienten met FD\/MAS. RANKL immuunhistochemie werd uitgevoerd op borstkankerweefsel van 9 patienten met FD\/MAS, van gematchte controlepati\u00ebnten, en van zwangere patienten als positieve controle. RANKL expressie werd gezien in drie patienten met FD\/MAS (38%) versus 0 controlepati\u00ebnten. De aankleuring werd geobserveerd in specifieke gebieden van omliggend gezond ductaal en lobulair weefsel maar nauwelijks in maligne weefsel. Het percentage positieve gebieden was in deze 3 FD-patienten hoger dan in beide controlegroepen, en de intensiteit van de kleuring even sterk als in de positieve controles. Deze 3 patienten met FD\/MAS hadden allen thoracale skeletlaesies maar slechts 1 van de 3 patienten had een hoge ziektelast. Deze resultaten duiden op een lokale dysregulatie van RANKL, mogelijk in een moza\u00efekpatroon, in gezond borstweefsel in FD\/MAS. Dit zou in combinatie met andere risicofactoren kunnen leiden tot een oncogene omgeving. Desalniettemin moet de pathofysiologie van RANKL-gedreven borstkanker verder uitgediept worden. Het blijft onduidelijk waarom geen RANKL expressie werd gedetecteerd in de overige patienten met FD, wat de relatie is tussen ziektelast of andere risicofactoren en RANKL expressie, en welke implicaties dit geeft voor vroege screening of voor de prognose.\n\nDeel 2: Ziekte karakteristieken\nIn hoofdstuk 5 werd een cohort studie uitgevoerd met het nationale register in Denemarken. Patienten werden ge\u00efncludeerd met ICD-10 diagnosecode M85.0 voor monostotische FD (n=269) of Q78.1 voor polyostotische FD of MAS (n=139). Een stijging in zowel incidentiecijfer als prevalentie werd gezien over de tijd. De meest recente incidentie in 2015-2018 was 3.6 per 1,000,000 persoonsjaren (95% CI: 2.9, 4.5) en prevalentie 61.0 per 1,000,000 personen (95% CI: 54.6, 67.4) in 2018, equivalent aan 1 pati\u00ebnt per 16,500 (95% CI: 14,837, 18,315) personen. De diagnose FD\/MAS werd het vaakst gesteld in de leeftijdscategorie 11 tot 20 jaar. Het incidentiecijfer van MFD was 2.5 keer zo hoog als van PFD\/MAS aan het einde van de onderzoeksperiode. Dit is de eerste studie die incidentie en prevalentie van klinisch gediagnosticeerde FD\/MAS heeft gekwantificeerd in een nationaal cohort met beperkte selectiebias. Deze maten geven informatie over de distributie van de ziekte en zijn nuttig voor uitleg aan patienten, voor het plannen en budgetteren van gezondheidszorg, voor het vergelijken van FD\/MAS met andere skeletdysplasie\u00ebn, en voor toekomstig onderzoek.\n\nIn hoofdstuk 6 werden risicofactoren bepaald voor progressieve varus deformiteit van het proximale femur in een cohort met pediatrische en adolescente patienten van 30 jaar of jonger met ziektelokalisaties in het proximale femur. De studie werd uitgevoerd in 2 tertiaire centers: het LUMC in Leiden en de NIH in de Verenigde Staten. De prevalentie van de coxa vara deformiteit was 36% in 180 patienten met 274 aangedane femurs. Een geneste case-controle-analyse, waarin patienten met en zonder deformiteit werden vergeleken, liet de volgende risicofactoren zien: aanwezigheid van MAS, hyperthyreo\u00efdie, hypofosfatemie, hoog percentage van het femur aangedaan door FD, en calcar destructie (alle p-waarden <0.001). Risicofactoren voor progressieve deformiteit in een lineair mixed-effects model waren: groeihormoon overproductie (\u03b2=7.2, p=0.013), hyperthyreo\u00efdie (\u03b2=11.3, p<0.001), >25% van het femur aangedaan (\u03b2=13.2, p=0.046), calcar destructie (\u03b2=8.3, p=0.004), cysteus aspect van de laesie (\u03b2=3.9, p=0.009), en bilaterale betrokkenheid (\u03b2=9.8, p=0.010). De deformiteit was met name progressief in patienten jonger dan 15 jaar met een afnemende caput-collum-diafysehoek onder 120 graden. Deze studie adviseert frequente monitoring van radiografische, laesie-gerelateerde risicofactoren alsmede van systemische, pati\u00ebnt-gerelateerde risicofactoren voor deformiteit. Het wordt aangeraden om behandeling te optimaliseren conform de richtlijnen en om chirurgische behandeling in jongeren en adolescenten te overwegen indien de caput-collum-diafysehoek onder 120 graden daalt.\n\nDeel 3: Behandeling\nHoofdstuk 7 richtte zich op het effect van 1 jaar zorg volgens een multidisciplinair zorgpad voor FD\/MAS op pijn, gemeten met de Brief Pain Inventory (BPI) middels visueel analoge schaal (VAS) (0-10), en op kwaliteit van leven, gemeten met de Short Form 36 (SF-36). In deze studie scoorden patienten met FD\/MAS op baseline lager dan de algemene populatie op alle domeinen van kwaliteit van leven en rapporteerde 67% van de patienten matig tot ernstige pijn. Patienten die verwezen werden naar het zorgpad binnen 1 jaar na invullen van de baseline vragenlijst bereikten na 1 jaar zorg een klinisch relevante afname van 1 punt op de VAS voor maximale pijn, gemiddelde pijn, en belemmering door pijn en rapporteerden klinisch relevante verbeteringen in domeinen Fysiek functioneren, Rolbeperkingen door fysieke problemen, Sociaal functioneren en Gezondheidsveranderingen. Pati\u00ebnten die bij het invullen van de baselinevragenlijst al langer dan 1 jaar behandeld werden volgens het zorgpad, rapporteerden na 1 jaar ook verbeteringen in Fysiek functioneren en Geestelijke gezondheid, ondanks dat pijnscores hetzelfde bleven. Dit onderzoek onderstreept de bevindingen uit eerdere studies dat pijn, functionele beperkingen en een verminderde kwaliteit van leven belangrijke, maar moeilijk behandelbare aspecten zijn van FD\/MAS, en suggereert dat verwijzing naar een tertiair centrum met een gespecialiseerd behandeltraject aangeraden dient te worden.\n\nIn hoofdstuk 8 werden resultaten gerapporteerd van het be\u00ebindigen van de behandeling met denosumab in 37 volwassen pati\u00ebnten tijdens een mediane follow-up van 3.2 jaar na de laatste gift. Slechts 1 pati\u00ebnt vertoonde hypercalci\u00ebmie na het voltooien van de therapie, echter mild, asymptomatisch en zelflimiterend. Een stijging in de labwaarden ALP, P1NP en CTX werd geobserveerd in de meerderheid van de patienten, meestal tussen 3 en 6 maanden na stoppen, met waarden hoger dan voor de behandeling in 46% van de patienten voor ALP, 44% voor P1NP and 89% voor CTX. De sterkste rebound werd gezien in patienten met hoge botmarkers vooraf en een sterke daling na starten van denosumab, terwijl patienten met stabiele waarden tijdens de behandeling (non-responders) ook geen rebound toonden. Ondanks de biochemische rebound werden geen fracturen, opvlamming van pijn, of ziekteprogressie gezien. Deze resultaten lieten zien dat denosumab veilig gestopt kan worden onder frequente klinische en biochemische controles.","summary":"Fibrous dysplasia\/McCune-Albright syndrome (FD\/MAS) is a chronic and possibly debilitating disorder, for which treatment may be challenging due to the heterogenic patient presentation, rarity of the disease, and variable treatment response. This thesis aimed to unravel several knowledge gaps in the pathophysiology, epidemiology, and progression of FD\/MAS with basic, translational and cohort studies, and evaluated outcomes of treatment in order to enhance symptom management and patient wellbeing.\n\nPart 1: Pathophysiology\nIn chapter 2, the first proof-of-concept study for human ex-vivo tissue cultures was discussed. Skeletal surgical waste tissues were explanted and cultured up to 7 days, and antigens of interest were detected with histological, enzymatic and immunohistochemical staining. Histomorphometric analyses demonstrated preserved tissue architecture, preserved functioning of early and late osteoblasts and of osteoclasts, with limited apoptosis. Sections showed representative characteristics of FD\/MAS in comparison to control tissue. These results point to a successful culture model and allow future research with pharmaceutical agents.\n\nChapter 3 described a translational study, where concentrations of potential biomarkers Receptor Activator of Nuclear factor kB-ligand (RANKL), osteoprotegerin (OPG), sclerostin and interleukin-6 (IL-6) were measured in serum samples of 96 adult patients with FD\/MAS. Correlations were calculated with standard bone turnover markers alkaline phosphatase (ALP), procollagen type 1 propeptide (P1NP) and beta crosslaps (CTX), skeletal burden score (SBS), and pain scores. RANKL serum levels correlated weakly with ALP (Spearman rho 0.309, p=0.004), but no other correlations were observed between the potential biomarkers and standard bone turnover markers and none of the studied markers correlated with pain, SBS, or bisphosphonate treatment response, showing no superiority over standard markers in assessing disease severity or activity and emphasizing the importance of nuclear imaging and patient-reported outcome measures. Yet, IL-6 and RANKL levels prior to denosumab treatment were higher in patients with adequate treatment response to denosumab compared to non-responders, and correlated with an improvement in pain scores. This observation in a small group of patients could aid in selecting patients who might benefit from denosumab treatment.\n\nFor chapter 4, the link between Receptor Activator of Nuclear factor kB-ligand (RANKL) upregulation and development of breast cancer in FD\/MAS was explored. RANKL immunohistochemistry was performed in breast cancer tissue of 9 patients with FD\/MAS, of matched control patients, and of pregnant positive control patients. Three patients with FD\/MAS (38%) demonstrated RANKL expression versus 0 control patients. Staining was observed in certain areas of surrounding healthy ductal lobular, but barely in malignant tissue, with a higher positive area percentage in these 3 FD-patients compared to both control groups and with strong intensity comparably to positive controls. Those 3 patients with FD\/MAS all had thoracic FD lesions but only 1\/3 patients had a high FD skeletal burden. These results point to a local and possibly mosaic upregulation of RANKL in healthy mammary tissue in FD\/MAS, which could induce an oncogenic niche in concurrence with other risk factors. Yet, the pathophysiology of RANKL-driven breast cancer needs to be elucidated, and questions remain on reasons for absence of expression in other FD patients, on the link between skeletal burden or other possible risk factors and RANKL expression, and on implications for early screening or prognosis.\n\nPart 2: Disease characterization\nIn chapter 5, a cohort study was conducted with the nation-wide registry in Denmark. Patients were included with either ICD-10 code M85.0 for monostotic FD (n=269) or Q78.1 for polyostotic FD\/MAS (n=139). Both incidence and prevalence of FD\/MAS increased over the years with the most recent incidence rate in 2015-2018 being 3.6 per 1,000,000 person-years (95% CI: 2.9, 4.5) and prevalence 61.0 per 1,000,000 persons (95% CI: 54.6, 67.4) in 2018, which is equivalent to 1 case per 16,500 (95% CI: 14,837, 18,315) persons. FD\/MAS was most frequently diagnosed between age 11 and 20 and incidence rate of MFD was 2.5-fold that of PFD\/MAS at the end of the study period. This study is the first to calculate incidence and prevalence values of clinically apparent FD\/MAS a nationwide cohort with low selection bias. These measures provide understanding of the distribution of the disease and are useful for patient counseling, health care planning and budgeting, comparison with other skeletal dysplasias, and for future studies.\n\nFor chapter 6, risk factors for progressive varus deformity in the proximal femur were determined in a cohort of pediatric and adolescent patients <30 years of age with femoral involvement of FD in two tertiary centers, the LUMC in the Netherlands and NIH in the USA. In 180 patients with 274 affected femurs, the prevalence of the coxa vara deformity was 36%. In nested case-control analysis comparing patients with and without deformity, risk factors were presence of MAS, hyperthyroidism, hypophosphatemia, high percentage of the femur affected by FD, and calcar destruction (all p-values <0.001). The linear mixed effects model demonstrated the following risk factors for progression of deformity: growth hormone excess (\u03b2=7.2, p=0.013), hyperthyroidism (\u03b2=11.3, p<0.001), >25% of the femur affected (\u03b2=13.2, p=0.046), calcar destruction (\u03b2=8.3, p=0.004), cystic appearance of the lesion (\u03b2=3.9, p=0.009), and bilateral involvement (\u03b2=9.8, p=0.010). Development of deformity accelerated in patients <15 years of age with neck-shaft angle declining <120 degrees. In this study, frequent monitoring is suggested of radiographic, lesional risk factors as well as systemic, patient-related risk factors for deformity. It is recommended to optimize treatment according to the guidelines and to consider surgery in teenagers and adolescents if the NSA declines below 120 degrees.\n\nPart 3: Treatment\nChapter 7 focused on effects of 1 year of care according to a multidisciplinary care pathway for FD\/MAS on pain, measured with the Brief Pain Inventory (BPI) by visual analogue scale (VAS) (0-10), and on quality of life, as measured with Short Form 36 (SF-36). The study demonstrated reduced scores for all domains of quality of life in patients with FD\/MAS at baseline compared to the general population and moderate to severe pain in 67% of patients. Patients who were referred to the care trajectory < 1 year prior to completion of the baseline questionnaires reached a clinically important difference (CID) of 1 point on VAS for maximum pain, average pain and pain interference after 1 year or care, as well as a CID in domains Physical Function, Role Physical, Social Functioning, and Health Change. Patients who were already included in the care pathway > 1 year prior to baseline, also reported improved Physical Function and Emotional Wellbeing despite stable pain scores after 1 year. This study underwrites findings of previous studies that pain, functional disability and reduced quality of life are important aspects of FD\/MAS yet difficult to manage, and suggests that referral to a tertiary care center with a dedicated pathway needs to be recommended.\n\nIn chapter 8, results of withdrawal from denosumab treatment were reported in 37 adult patients during a median follow-up of 3.2 years after withdrawal. Only one patient demonstrated hypercalcemia after discontinuation, yet mild, asymptomatic and self-limiting. An increase in ALP, P1NP and CTX was observed in the majority of patients mostly between 3 and 6 months after withdrawal, with levels exceeding pretreatment levels in 46% of cases for ALP, 44% for P1NP and 89% for CTX. The highest rebound was observed in patients with high pretreatment levels responding well to treatment, while patients with no suppression of bone turnover markers during treatment (non-responders) did not demonstrated change after discontinuation. Despite the biochemical rebound, no fractures, pain flares or lesions progression were observed, indicating that withdrawal from denosumab therapy may be safe, but warrants frequent clinical and biochemical follow-up.","auteur":"Maartje Meier","auteur_slug":"maartje-meier","publicatiedatum":"21 mei 2026","taal":"EN","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/maartjemeier?iframe=true","url_download_pdf":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/download\/6455ba40-9ca9-42a0-8609-3177dc5a5531\/optimized","url_epub":"","ordernummer":"18373","isbn":"978-94-6534-323-5","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Universiteit Leiden","afbeeldingen":11134,"naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Universiteit Leiden","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/11132","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/7"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=11132"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/11132\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":11135,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/11132\/revisions\/11135"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/11133"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=11132"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=11132"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}