{"id":11083,"date":"2026-04-10T11:00:43","date_gmt":"2026-04-10T11:00:43","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/thatjana-gardeitchik\/"},"modified":"2026-04-22T14:56:34","modified_gmt":"2026-04-22T14:56:34","slug":"thatjana-gardeitchik","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/thatjana-gardeitchik\/","title":{"rendered":"Thatjana Gardeitchik"},"content":{"rendered":"","protected":false},"excerpt":{"rendered":"","protected":false},"author":8,"featured_media":12280,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-11083","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","has-post-thumbnail","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"naam_van_het_proefschift":"Curious Cases of Cutis Laxa","samenvatting":"Elasticiteit is het vermogen van een materiaal of weefsel om na vervorming terug te keren naar de oorspronkelijke toestand. Elastine geeft de huid (en andere weefsels), samen met gerelateerde eiwitten, haar elasticiteit. Cutis laxa is een zeldzame aandoening waarbij pati\u00ebnten een losse, hangende, niet-elastische huid hebben. Cutis laxa heeft niet-erfelijke oorzaken, zoals auto-immuunaandoeningen, maar er zijn ook een meerdere, erfelijke oorzaken.\n\nEen deel van de hierbij betrokken genen codeert voor elastine of andere gerelateerde, \u2018structurele\u2019 eiwitten van de huid. Verrassender is echter dat een ander deel van de betrokken genen codeert voor eiwitten van verschillende, uiteenlopende stofwisselingsroutes. Hoe het disfunctioneren van deze eiwitten leidt tot cutis laxa is nog grotendeels onbekend. Het doel van het onderzoek in dit proefschrift was drieledig: het beter in kaart brengen van de klinische kenmerken van pati\u00ebnten met een metabool cutis laxa syndroom; het identificeren van nieuwe, moleculaire oorzaken van cutis laxa en het beter begrijpen van het onderliggende pathomechanisme van deze metabole aandoeningen.\n\nHet eerste deel van de introductie geeft achtergrondinformatie over de histologische opbouw en elasticiteit van de huid. Daarna volgt een overzicht van de bekende, erfelijke cutis laxa syndromen. Het vervolg van het proefschrift is verdeeld in twee delen.\n\nHet eerste deel \u201cDiagnosis and Clinical features\u201d omvat hoofdstuk 1, 2 en 3. Hierin wordt ingegaan op de klinische kenmerken van een aantal metabole cutis laxa syndromen.\n\nHoofdstuk 1 focust op de neurologische kenmerken van deze syndromen. In dit overzicht laten we zien hoe deze kenmerken helpen bij het maken van een klinisch onderscheid binnen de verschillende aandoeningen. Het hoofdstuk beschrijft een groep van 26 pati\u00ebnten met een klinische verdenking op een autosomaal recessieve vorm van cutis laxa. Bij negen pati\u00ebnten kon de juiste moleculaire diagnose worden bepaald aan de hand van het type neurologische betrokkenheid (bijvoorbeeld dystonie of cobblestone-like brain dysgenesis). Daarnaast gaf metabole diagnostiek (o.a. afwijkende glycosylering) een richtinggevende, diagnostische clue in zeven andere pati\u00ebnten. We laten hiermee zien hoe belangrijk zowel neurologisch als metabool onderzoek is bij het klinisch onderzoek van cutis laxa pati\u00ebnten.\n\nIn hoofdstuk 2 wordt de focus verlegd naar ARCL type 2B, veroorzaakt door mutaties in PYCRN. We beschrijven 33 pati\u00ebnten uit 27 families met PYCRN-gerelateerde ziekte. De uiteenlopende, klinische diagnoses die in eerste instantie bij deze groep werden gesteld, vari\u00ebrend van wrinkly skin syndroom tot progeria, illustreren hoe moeilijk het kan zijn om onderscheid te maken tussen deze verschillende syndromen. Intra-uteriene groeiachterstand, een karakteristieke, driehoekige vorm van het gelaat, ontwikkelingsachterstand en hypotonie zijn de meest voorkomende verschijnselen in PYCRN-gerelateerde ziekte. Corneal clouding, staar, atheto\u00efde bewegingen en contracturen van de vingers kwamen minder vaak voor, maar hadden een hoge positief voorspellende waarde voor het vinden van een PYCRN-mutatie.\n\nIn hoofdstuk 3 beschrijven we een pati\u00ebnt met Beckwith Wiedemann syndroom en een opvallende cutis laxa. We laten zien dat er door een paternale isodisomie van chromosoom 11 een overexpressie van HRAS optreedt. Dit leidt tot de hypothese dat de gerimpelde huid in een deel van de pati\u00ebnten met Beckwith Wiedemann syndroom wordt veroorzaakt door de duplicatie van HRAS.\n\nHet tweede gedeelte van het proefschrift, \u201cSolving the unsolved\u201d, dat bestaat uit hoofdstuk 4, 5, en 6, beschrijft vier nieuwe, metabole oorzaken van cutis laxa.\n\nIn hoofdstuk 4 worden twee nieuwe congenitale defecten van de glycosylering (CDG) beschreven: ATPSVNA-CDG en ATPSVNEN-CDG. Bij alle pati\u00ebnten is er cutis laxa en multi-orgaan betrokkenheid. Beide genen, ATPSVNA en ATPSVNEN, coderen voor een subunit van het V-ATPase complex. Met complexome profiling laten we zien dat in de pati\u00ebnt cellen zowel de opbouw als de stabiliteit van dit complex verstoord is. Daarnaast tonen we aan dat het retrograde transport in het Golgi apparaat verstoord is. Het hoofdstuk illustreert daarmee de belangrijke rol die dit ATPase complex in de vorming en het transport van elastine speelt.\n\nHoofdstuk 5 definieert een nieuwe, mitochondri\u00eble ziekte. De twee pati\u00ebnten hebben perceptief gehoorverlies en een ontwikkelingsstoornis. Daarnaast is er sprake van hypoglycemie, lactaatacidemie, 2-oxoglutaarzuuracidurie en een gecombineerde OXPHOS-defici\u00ebntie. In beide pati\u00ebnten werden bi-allelische mutaties in MRPS2 aangetoond. Dit gen codeert voor een mitochondrieel ribosomaal eiwit (MRPS2) en werd niet eerder met ziekte geassocieerd. E\u00e9n van de pati\u00ebnten had een duidelijk gerimpelde huid op de kinderleeftijd. Bij andere pati\u00ebnten met een defect in een mitochondrieel ribosomale subunit is niet eerder betrokkenheid van de huid beschreven, behoudens een ruime huid van de nek. Deze nieuwe bevinding suggereert een nieuwe link tussen mitochondrieel metabolisme en elastine afwijkingen.\n\nIn hoofdstuk 6 wordt een pati\u00ebnt beschreven met een complex neurologisch fenotype en cutis laxa door een nieuw defect in PI4K2A, dat codeert voor phosphatidyl 4-kinase 2-alpha. Hoewel neurologische betrokkenheid in de groep aandoeningen van de cellulaire signalling frequent voorkomt, is cutis laxa niet eerder beschreven. We laten zien dat de homozygote mutatie inderdaad tot een verminderde werking van het enzym leidt. Daarnaast maken we gebruik van verschillende technieken zoals lipidomics en complexome profiling om dit metabole defect beter in kaart te brengen.\n\nDe bovenstaande studies laten zien welke enorme stappen er de afgelopen jaren zijn gemaakt in zowel de technische als de bioinformatische aspecten van genetisch onderzoek. Daarnaast leidt het groeiend aantal functionele analyse mogelijkheden tot het identificeren van nieuwe moleculaire oorzaken van cutis laxa. Toch is er een groep pati\u00ebnten, waarbij de genetische oorzaak nog niet kan worden gevonden. In het concluding chapter gaan we na welke ziektespecifieke factoren daar een rol bij kunnen spelen. De zeldzame cutis laxa syndromen zijn zowel klinisch als genetisch heterogeen. Het integreren van de analyse van verschillende genetische en functionele technieken zal de diagnostic yield verhogen. Daarbij is het noodzakelijk dat zoveel mogelijk klinische, histologische en metabole informatie van de pati\u00ebnten wordt verzameld, zodat ook fenotypische groepen kunnen worden gemaakt om de kans op het vinden van een gedeelde oorzaak te vergroten. We benadrukken in dit hoofdstuk de onmisbare rol die internationale samenwerking tussen pati\u00ebnten, artsen en onderzoekers hierbij speelt.\n\nDe nieuwe syndromen die in dit proefschrift worden beschreven breiden zowel het klinische als moleculaire spectrum van cutis laxa syndromen uit. Daarmee benadrukken zij de verbinding tussen metabole ziekten en een afwijkende samenstelling van de extracellulaire matrix. In het laatste deel van het concluding chapter gaan we in op de missende kennis over de exacte link tussen deze twee mechanismen. We refereren aan verschillende studies die hebben bijgedragen aan een beter begrip hiervan. Het betreft hier vaak kleine studies, waar geen universele conclusies uit kunnen worden getrokken. We verwachten dat de vernieuwing in beeldvormende technieken van de huid, naast de grote stappen in vooruitgang van genetisch onderzoek, ook hier meer inzicht in gaat opleveren.\n\nDit proefschrift draagt bij aan het oplossen van een aantal stukjes van de metabole cutis laxa puzzel. Er is echter nog veel te ontdekken. Al deze nieuwe kennis zal uiteindelijk leiden tot een ingang voor het ontwikkelen van therapie\u00ebn voor deze groep van pati\u00ebnten voor wie op dit moment alleen ondersteunende behandelingen beschikbaar zijn.","summary":"This research thesis had a threefold aim: to further define the metabolic cutis laxa phenotype, to identify new molecular causes of cutis laxa and to gain a deeper understanding of the divergent pathomechanisms involved in these syndromes. The general introduction provides essential background on skin histology and elasticity, as well as an overview of inherited cutis laxa syndromes. The thesis is further divided into two main parts.\n\nThe first part, \u201cDiagnosis and Clinical Features\u201d (comprising chapters 1, 2 and 3), delves into the clinical aspects of various cutis laxa syndromes. It aims to further delineate the phenotype of these known cutis laxa syndromes. Chapter 1 focuses on the neurological features of these syndromes, demonstrating how these features can aid in distinguishing between different disorders. A cohort of 26 patients referred for autosomal recessive cutis laxa (ARCL) evaluation is studied, emphasizing the significance of neurological assessment, neuroimaging and metabolic investigations in the diagnosis. Results underscore the discriminative nature of central nervous system and metabolic abnormalities in this genetically diverse patient group.\n\nChapter 2 narrows the focus to autosomal recessive cutis laxa type 2B, associated with PYCRN mutations. The chapter examines 33 patients from 27 families with PYCRN-related disease. It highlights the challenges in differential diagnosis due to the diverse initial clinical presentations. Key distinctive hallmarks of PYCRN-related disease include intrauterine growth retardation, a characteristic triangular facial appearance, psychomotor retardation and hypotonia. Corneal clouding, cataracts, athetoid movements and finger contractures were relatively rare features with a high predictive value.\n\nChapter 3 describes a patient with Beckwith Wiedemann syndrome and severe cutis laxa. The chapter presents our proposal, along with supportive evidence, that the skin wrinkling observed in a subset of Beckwith Wiedemann syndrome patients is linked to a duplication of HRAS.\n\nThe second part, \u201cSolving the Unsolved\u201d (comprising chapters 4, 5 and 6), reveals the identification of novel recessive metabolic cutis laxa syndromes. Chapter 4 outlines two new congenital disorders of glycosylation, ATPSVNE-CDG and ATPSNAN-CDG, which present with cutis laxa and multiple associated features. Both genes involved, ATPSVNE and ATPSVNAN, encode subunits of the Golgi V-ATPase complex. These patients displayed varying degrees of glycosylation abnormalities in their plasma. The application of complexome profiling revealed disturbances in the assembly or stability of the V-ATPase complex in our patients. Abnormal vesicular trafficking was also evident, as indicated by delayed retrograde transport following brefeldin A treatment and anomalous swelling and fragmentation of the Golgi apparatus. This chapter thereby underlines the critical role of the V-ATPase complex in elastic fiber maturation and trafficking.\n\nIn Chapter 5, a new mitochondrial disease phenotype is defined, characterized by sensorineural deafness, hypoglycemia, lactic acidemia, 2-oxoglutaric aciduria, developmental delay and dysfunction of multiple OXPHOS-complexes. In two patients we identified mutations in the gene encoding mitochondrial ribosomal protein S2, MRPS2, which had not previously been linked to disease. Notably, one of these patients exhibited wrinkly skin as a distinctive clinical feature. While dermatological symptoms in individuals with mutations in MRP genes had typically been limited to redundant neck skin, this discovery suggests an additional connection between disturbed mitochondrial metabolism and elastin abnormalities.\n\nChapter 6 presents a patient with a complex neurological phenotype and cutis laxa due to a novel defect in PI4K2A encoding the enzyme phosphatidylinositol 4-kinase 2-alpha. A homozygous missense mutation in the PI4K2A gene is found to reduce the activity of this enzyme which catalyzes the phosphorylation of phosphatidylinositol yielding phosphatidylinositol 4-phosphate. To further elucidate this novel metabolic defect, we employed a range of techniques, including lipidomics, complexome profiling and functional studies. Although neurological involvement is common in these disorders, cutis laxa has not been reported previously in metabolic defects affecting cellular signaling.\n\nThe studies detailed in this thesis demonstrate the substantial advancements in both technical and bioinformatics aspects of genetic analysis. Furthermore, the growing availability of functional analysis has enabled the identification of additional molecular defects underlying cutis laxa, ultimately leading to molecular diagnoses for more cutis laxa patients. Nonetheless, in a subset of patients the underlying defect remains elusive.\n\nIn the concluding chapter, we reflect on disease-specific factors that contribute to the challenges of providing all cutis laxa patients with a molecular diagnosis. These challenges arise from the heterogeneity in both clinical features and genetic causes. To address this, we propose the integration of various novel, high-throughput genetic methods with modern analytical techniques, which can continually enhance our diagnostic capabilities. To further improve this diagnostic process it is crucial to collect comprehensive clinical, histological and metabolic information from patients to facilitate accurate phenotypical grouping. We emphasize the necessity of international collaboration to amass data from patients, clinicians and laboratory research.\n\nThe novel syndromes unveiled in this thesis expand the clinical and molecular spectrum of metabolic cutis laxa syndromes. They further establish the connection between defective extracellular matrix assembly and inborn errors of metabolism. In the latter part of the concluding chapter, we reflect on the current limited understanding of the way inborn errors of metabolism result in elastin abnormalities. We propose that the phenotypic variability observed in cutis laxa syndromes likely arises from various metabolic defects affecting different aspects of extracellular matrix maturation. We reference multiple studies that have contributed to a deeper understanding of the altered formation of elastic fibers. However, due to small sample sizes and the use of diverse experimental methods, drawing universal conclusions remains challenging. We are optimistic that the emergence of new techniques for visualizing elastin abnormalities, especially over time, will enable us to gain a more intricate understanding of elastic fiber anomalies. This, in turn, is likely to provide further insights into the underlying pathomechanisms in cutis laxa syndromes.\n\nWhile this thesis has made significant strides in unraveling aspects of the curious cutis laxa puzzle, many more discoveries await. A more comprehensive understanding of the condition will undoubtedly pave the way for the development of therapies, which is currently lacking for patients who can only access supportive treatment strategies.\n\nElasticiteit is het vermogen van een materiaal of weefsel om na vervorming terug te keren naar de oorspronkelijke toestand. Elastine geeft de huid (en andere weefsels), samen met gerelateerde eiwitten, haar elasticiteit. Cutis laxa is een zeldzame aandoening waarbij pati\u00ebnten een losse, hangende, niet-elastische huid hebben. Cutis laxa heeft niet-erfelijke oorzaken, zoals auto-immuunaandoeningen, maar er zijn ook een meerdere, erfelijke oorzaken.","auteur":"Thatjana Gardeitchik","auteur_slug":"thatjana-gardeitchik","publicatiedatum":"9 september 2024","taal":"EN","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/thatjanagardeitchik?iframe=true","url_download_pdf":"","url_epub":"","ordernummer":"FTP-202604101056","isbn":"978-94-6510-061-6","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Radboud Universiteit","afbeeldingen":12280,"naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Radboud Universiteit","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/11083","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/8"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=11083"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/11083\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":11086,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/11083\/revisions\/11086"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/12280"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=11083"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=11083"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}