{"id":10903,"date":"2026-04-10T08:57:36","date_gmt":"2026-04-10T08:57:36","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/suparmi\/"},"modified":"2026-04-23T07:10:45","modified_gmt":"2026-04-23T07:10:45","slug":"suparmi","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/suparmi\/","title":{"rendered":"Suparmi"},"content":{"rendered":"","protected":false},"excerpt":{"rendered":"","protected":false},"author":8,"featured_media":12366,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-10903","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","has-post-thumbnail","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"naam_van_het_proefschift":"Risk and Benefit Analysis of Herbal Products from Indonesia","samenvatting":"In Indonesi\u00eb groeit de marktvraag naar kruidenproducten gestaag, waardoor deze producten in toenemende mate economische en waargenomen klinische voordelen bieden. Een risico- en batenanalyse is essentieel om het veilige gebruik van kruidenproducten te ondersteunen, hoewel consumenten kruidenproducten vaak als \"veilig\", \"natuurlijk\" en dus \"gezond\" beschouwen (Hoofdstuk 1). Het doel van dit proefschrift was om een beoordeling uit te voeren van potenti\u00eble risico's en enkele voordelen van kruidenproducten die beschikbaar zijn op de Indonesische markt. De gekozen modelverbindingen omvatten met name natuurlijk voorkomende genotoxische en carcinogene botanische bestanddelen, waaronder alkenylbenzenen (AB's) en pyrrolizidine-alkalo\u00efden (PA's). Gunstige effecten richtten zich op de potenti\u00eble PPAR\u03b3-activering door de caroteno\u00efden bixine en crocetine. Zowel bestaande als nieuwe teststrategie\u00ebn werden gebruikt om de relevantie van effecten bij geschatte menselijke innameniveaus te evalueren.\n\nDe consumentenrisico's van jamu, Indonesische traditionele kruidengeneesmiddelen, werden beoordeeld met de focus op de aanwezigheid van AB-bevattende botanische ingredi\u00ebnten (Hoofdstuk 2). Methyleugenol bleek een belangrijk aanwezig AB te zijn, gedetecteerd in 91,3% van de verzamelde jamu-monsters. Kwantificering van AB-niveaus en de blootstelling als gevolg van het gebruik van de respectieve jamu-producten resulteerde in Margin of Exposure (MOE)-waarden die over het algemeen <10.000 waren, wat wijst op een prioriteit voor risicobeheer bij aanname van dagelijkse consumptie gedurende een leven lang. Met behulp van de regel van Haber werd geschat dat een eenmalige consumptie van twee weken van deze jamu geen reden tot zorg zou geven (MOE >10.000). Echter, bij gebruik gedurende twee weken per jaar gedurende een leven lang, gaven 5 monsters nog steeds aanleiding tot bezorgdheid. Er wordt geconcludeerd dat de consumptie van AB-bevattende jamu een punt van zorg kan zijn, vooral bij dagelijkse consumptie gedurende langere perioden.\n\nOp basis van deze resultaten werd verwacht dat methyleugenol ook aanwezig zou kunnen zijn en een risico zou kunnen vormen in Indonesische instant kruidendranken. Hoofdstuk 3 analyseerde methyleugenol in veel instant kruidendranken met verschillende gemengde kruiden, verzameld op de Indonesische markt via een gerichte bemonsteringsstrategie. Interessant genoeg werd eugenol gedetecteerd in enkele monsters op een niveau dat resulteerde in een geschatte dagelijkse inname (EDI) die lager was dan de aanvaardbare dagelijkse inname (ADI) van 2,5 mg\/kg lichaamsgewicht, waardoor er geen zorgen waren voor de menselijke gezondheid. De MOE voor methyleugenol-inname door de doelgroepconsumenten, waaronder zowel volwassenen als kinderen, onthulde dat verschillende kruidenproducten gericht op volwassenen een risicobeheersmaatregel zouden vereisen, terwijl slechts enkele monsters gericht op kinderen wezen op een prioriteit voor risicobeheer bij dagelijks levenslang gebruik. Bij de aanname van consumptie gedurende 2 weken per jaar gedurende een leven lang, werden alle MOE-waarden echter geschat op > 10.000, wat wijst op een lage prioriteit voor risicobeheer. De studie leverde gegevens die de vaststelling van een maximaal toegestaan niveau (MPL) voor methyleugenol in kruidendranken in Indonesi\u00eb kunnen ondersteunen.\n\nEen andere groep genotoxische verbindingen die mogelijk in botanische preparaten aanwezig zijn en een gezondheidsrisico vormen, zijn PA's. In Hoofdstuk 4 werd het voorkomen en de bijbehorende risico's van PA's in Indonesische jamu ge\u00ebvalueerd. PA's werden gedetecteerd in 97,1% van de jamu die PA-producerende botanische stoffen bevatten en in 74% van de jamu-monsters die geen PA-producerende botanische stoffen op hun etiket hadden staan. Dit laatste punt duidt op verontreiniging met PA-producerende planten door het gelijktijdig oogsten van PA-bevattend onkruid tijdens de teelt of het verzamelen van de materialen. Kortstondige consumptie van jamu (4 dagen tot 2 weken) zal waarschijnlijk niet leiden tot acute toxische effecten, hoewel \u00e9\u00e9n monster een inname van 10 \u00b5g PA's\/kg lichaamsgewicht\/dag zou overschrijden, wat hepatische veno-occlusieve ziekte (HVOD) en door PA veroorzaakte leverbeschadiging (PA-ILI) bij mensen kan veroorzaken. Bij de evaluatie van het potenti\u00eble risico voor genotoxiciteit en carcinogeniteit via de MOE-benadering, werden MOE-waarden onder de 10.000 verkregen voor 46,6% van de monsters. Bij consumptie gedurende twee weken per jaar gedurende een leven lang bleek 37% van de jamu-monsters met PA-producerende botanische stoffen nog steeds een prioriteit, terwijl de jamu bestaande uit niet-PA-producerende botanische stoffen van geringe zorg zou zijn.\n\nBlootstelling aan deze PA's, waaronder monocrotaline via kruidenproducten, is zorgwekkend vanwege hun hepatotoxiciteit en het feit dat het genotoxische carcinogenen zijn. Gezien het feit dat er slechts voor een beperkt aantal PA's in vivo toxiciteitsgegevens beschikbaar zijn, worden alternatieve teststrategie\u00ebn zoals read-across en kwantitatieve in vitro naar in vivo extrapolatie (QIVIVE) belangrijk. In Hoofdstuk 5 werd een combinatie van in vitro-fysiologisch gebaseerde kinetische (PBK) modellering en reverse dosimetry gebruikt om de in vivo acute levertoxiciteit van monocrotaline te voorspellen en de invloed van het metabolisme op de relatieve toxische potentie te karakteriseren. De voorspelde BMDL10-waarde bleek in overeenstemming te zijn met de NOAELs uit beschikbare in vivo studies. Vergelijking met andere PA's onthulde dat, hoewel monocrotaline minder toxisch was in vitro, de in vivo acute levertoxiciteit vergelijkbaar werd voorspeld vanwege een relatief ineffici\u00ebnte klaring.\n\nDe gecombineerde in vitro-PBK modelleringsbenadering werd ook toegepast voor de batenanalyse van het therapeutische effect van bixine en crocetine bij type 2 diabetes mellitus via PPAR\u03b3-activering. Hoofdstuk 6 onderzocht of bixine en crocetine bij realistische inname PPAR\u03b3-gemedieerde genexpressie bij mensen konden induceren. Vanwege verschillen in kinetiek waren de voorspelde BMD50-waarden voor in vivo PPAR\u03b3-activering ongeveer 30-voudig verschillend (115 en 3.505 mg\/kg lichaamsgewicht voor respectievelijk crocetine en bixine). Menselijke inname kan deze waarden bereiken voor crocetine, maar niet voor bixine, wat wijst op betere mogelijkheden voor in vivo PPAR\u03b3-activering door crocetine.\n\nDe resultaten ondersteunen de conclusie dat er behoefte is aan risicobeheer en regelgevende maatregelen om de potenti\u00eble gezondheidsrisico's voor consumenten in Indonesi\u00eb door AB's, PA's en AA's in kruidenproducten te minimaliseren (Hoofdstuk 7). Samenvattend kan de MOE-benadering gecombineerd met de regel van Haber worden gebruikt om acties te prioriteren. Bovendien bleek de nieuwe QIVIVE-teststrategie risico- en batenanalyses te vergemakkelijken zonder dat dierproeven of interventiestudies bij mensen nodig zijn.","summary":"In Indonesia, the market demand for herbal products keeps growing, and as a result, herbal products increasingly provide economic and perceived clinical benefits. A risk and benefit assessment are crucial to be performed to support the safe use of herbal products although the consumers perceive herbal product as \u201csafe\u201d and \u201cnatural\u201d and thus \u201chealthy\u201d (Chapter 1). The aim of the present thesis was to perform an assessment of potential risks and some benefits of herbal products available in the Indonesian market. The model compounds chosen included especially naturally occurring genotoxic and carcinogenic botanical constituents including alkenylbenzenes (ABs) and pyrrolizidine alkaloids (PAs). Beneficial effects focussed on potential PPAR\u03b3 activation by the carotenoids bixin and crocetin. Existing but also novel testing strategies were used to evaluate the relevance of effects at estimated human intake levels.\n\nThe consumer risks of jamu, Indonesian traditional herbal medicines, was assessed focussing on the presence of AB-containing botanical ingredients (Chapter 2). Methyleugenol, appeared to be a major AB present, being detected in 91.3% of the collected jamu samples. Quantification of AB levels and exposure resulting from use of the respective jamu products resulted in Margin of Exposure (MOE) values generally <10,000, indicating a priority for risk management when assuming daily consumption during a lifetime. Using Haber\u2019s rule, it was estimated that two weeks consumption of these jamu only once would not raise a concern (MOE >10,000). However, when considering use for two weeks every year during a lifetime, 5 samples still raised a concern. It is concluded that the consumption of AB-containing jamu can be of concern especially when consumed daily for longer periods of time.\n\nBased on these results it was anticipated that methyleugenol may also be present and pose a risk in Indonesian instant herbal beverages. Chapter 3 analysed methyleugenol in many instant herbal beverages containing various mixed herbs collected on the Indonesian market by a targeted sampling strategy. Interestingly, eugenol was detected in a few samples at a level that resulted in an estimated daily intake (EDI) lower than the acceptable daily intake (ADI) of 2.5 mg\/kg bw thus not raising a concern for human health. The MOE for methyleugenol intake by targeted consumers, including both adults and children, revealed that several of the herbal products targeted at adults would require a risk management action, while only a few samples targeted at children pointed at a priority for risk management, when the respective herbal beverages would be used every day during a lifetime. However, when assuming the consumption for 2 weeks, every year during a lifetime and using Haber\u2019s rule then all MOE values were estimated to be > 10,000 indicating no priority for risk management. An overview of the current product registration type of these samples indicated that herbal beverages registered as household food (labelled as \u2018Depkes RI P-IRT\u2019), would raise a concern when people would consume them every day during a lifetime. The study provided data that can support establishment of a maximum permitted level (MPL) for methyleugenol in herbal beverages in Indonesia.\n\nAnother group of genotoxic compounds potentially present in botanicals and botanical preparations and raising a health concern are PAs. In Chapter 4, the occurrence and accompanying risks of PAs in Indonesian jamu were evaluated. PAs were detected in 97.1% of the jamu containing PA-producing botanicals and in 74% of the jamu samples that had no PA-producing botanicals listed on their label. This latter point shows contamination with PA-producing plants due to co-harvesting of PA-containing weeds during cultivation or harvesting of the materials. Short-time, 4 days up to 2 weeks, consumption of jamu, is unlikely to result in acute toxic effects, although one sample would exceed an intake of 10 \u00b5g PAs\/kg bw\/day which may cause hepatic veno-occlusive disease (HVOD) and PA-induced liver injury (PA-ILI) in humans. When evaluating the potential risk for genotoxicity and carcinogenicity via the MOE approach, MOE values below 10,000 were obtained for 46.6% of the samples, indicating a priority for risk management when assuming daily lifelong consumption. Assuming consumption for two weeks every year during a lifetime, and using Haber's rule, 37% of the jamu samples containing PA-producing botanicals still raised a concern, while the jamu consisting of non-PA-producing botanicals would be of low concern. This study provided data that can support risk management actions in Indonesia to minimize the potential health risk for jamu consumers due to the occurrence of toxic PAs in these products.\n\nExposure to these PAs, including monocrotaline via herbal product consumption is of concern because of their hepatotoxicity and the fact that they are genotoxic carcinogens. Considering that only for a limited number of 1,2-unsaturated PAs in vivo toxicity data are available, hampering risk assessment where differences in relative potency between different PAs are considered, alternative testing strategies including read-across and quantitative in vitro to in vivo extrapolation (QIVIVE) become important for risk analysis. In Chapter 5, a combination of in vitro-physiologically based kinetic (PBK) modeling-facilitated reverse dosimetry was used to predict the in vivo acute liver toxicity of the PA monocrotaline and to characterize the influence of its metabolism on its relative toxic potency compared to lasiocarpine and riddelliine. In the absence of data on acute liver toxicity of monocrotaline upon oral exposure, the predicted dose-response curve for acute liver toxicity in rats and the resulting benchmark dose lower and upper confidence limits for 10% effect (BMDL10 and BMDU10) were compared to data obtained in studies with intraperitoneal or subcutaneous dosing regimens. This indicated the predicted BMDL10 value to be in line with no-observed-adverse-effect levels (NOAELs) derived from available in vivo studies. The predicted BMDL10-BMDU10 of 1.7-6.3 mg\/kg bw\/day also matched the oral dose range of 1-3 mg PA\/kg bw\/day at which adverse effects in human are reported. A comparison to the oral toxicity of the related pyrrolizidine alkaloids (PAs) lasiocarpine and riddelline revealed that, although in the rat liver hepatocytes study monocrotaline was less toxic than lasocarpine and riddelliine, due to its relatively inefficient clearance the in vivo acute liver toxicity was predicted to be comparable. It was concluded that the combined in vitro-PBK modeling approach can provide insight in monocrotaline-induced acute liver toxicity in rats thereby filling existing gaps in the database on PA toxicity. Furthermore, the results reveal that the kinetic and metabolic properties of PAs can vary substantially and should be considered when considering differences in relative potency between different PAs.\n\nThe combined in vitro-PBK modeling approach was also applied for benefit analysis of the therapeutic effect of bixin and crocetin in type 2 diabetes mellitus suggested to occur via PPAR\u03b3 activation. Chapter 6 investigated whether at realistic dietary intake from botanical preparations bixin and crocetin could induce PPAR\u03b3-mediated gene expression in humans. Concentration-response curves obtained from in vitro PPAR\u03b3-reporter gene assays were converted to in vivo dose-response curves using PBK modeling-facilitated reverse dosimetry, from which the benchmark dose resulting in a 50% effect above background level (BMD50) values were predicted and subsequently compared to dietary exposure levels. In the PPAR\u03b3 reporter gene assay bixin and crocetin activated PPAR\u03b3-mediated gene transcription in a concentration-dependent manner with similar potencies. Due to differences in kinetics, the predicted BMD50 values for in vivo PPAR\u03b3 activation was about 30-fold different, amounting to 115 and 3,505 mg\/kg bw for crocetin and bixin, respectively. Human dietary and\/or supplemental estimated daily intakes may reach these BMD50 values for crocetin but not for bixin, pointing at better possibilities for in vivo PPAR\u03b3 activation by crocetin. The results presented further show that based on a combined in vitro-in silico approach, it could be estimated whether at realistic dietary intakes plasma concentrations of bixin and crocetin are likely to reach concentrations that activate PPAR\u03b3-mediated gene expression, without the need for a human intervention study.\n\nThe results obtained in the present thesis support the conclusion that there is a need for risk management formulating regulatory actions to minimize the potential health risks for consumers in Indonesia due to the occurrence of toxic ABs, PAs and AAs in herbal products (Chapter 7). It is important to note that this conclusion holds for herbal products collected by targeted sampling, and not for all herbal products on the Indonesian market. Several methodological considerations are formulated that need to be considered when performing the risk and benefit analysis to avoid over-\/under-estimation of risks or benefits. Furthermore, the relevance of risk assessment to support risk management action is highlighted, and considerations regarding the potential for the application of PBK model based QIVIVE for predicting beneficial as well as adverse effects, without the need for animal experiments and\/or human intervention studies are formulated.\n\nAltogether, it can be concluded that the risk assessment using the MOE approach combined with Haber\u2019s rule can be used to prioritize risk management actions to prevent the adverse health effects of consuming Indonesian herbal products containing genotoxic carcinogens. In addition, a novel testing strategy, combining in vitro and PBK modeling-facilitated reverse dosimetry was found to facilitate risk and benefit assessment of botanical compounds without the need for animal experiments and\/or human intervention studies.","auteur":"Suparmi","auteur_slug":"suparmi","publicatiedatum":"21 april 2020","taal":"EN","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/suparmi?iframe=true","url_download_pdf":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/download\/b4f24c41-9a94-4b48-8ea7-22c19c1ad960\/optimized","url_epub":"","ordernummer":"FTP-202604100851","isbn":"978-94-6395-290-3","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Wageningen University","afbeeldingen":12366,"naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Wageningen University","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/10903","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/8"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=10903"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/10903\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":10906,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/10903\/revisions\/10906"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/12366"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=10903"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=10903"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}