{"id":10819,"date":"2026-04-10T08:06:35","date_gmt":"2026-04-10T08:06:35","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/stefan-dan-zaharie\/"},"modified":"2026-04-23T07:14:41","modified_gmt":"2026-04-23T07:14:41","slug":"stefan-dan-zaharie","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/stefan-dan-zaharie\/","title":{"rendered":"Stefan Dan Zaharie"},"content":{"rendered":"","protected":false},"excerpt":{"rendered":"","protected":false},"author":8,"featured_media":12432,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-10819","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","has-post-thumbnail","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"naam_van_het_proefschift":"New insights in the pathogenesis of chronic granulomatous inflammation in neurotuberculosis","samenvatting":"Tuberculose (TBC) is een ernstige infectieziekte, die wereldwijd een groot gezondheidsprobleem veroorzaakt, dat miljoenen mensen treft. TBC wordt in de eerste plaats beschouwd als een longziekte, maar kan elk orgaan in het menselijk lichaam aantasten. De ernstigste vorm van extra-pulmonale tuberculose is tuberculeuze meningitis (TBM), die voorkomt bij 1% van alle pati\u00ebnten met actieve tuberculose.\n\nOndanks alle recente vooruitgang op het gebied van de pathologie, pathogenese, diagnostiek en behandeling van TBM bestaan er nog steeds grote kennislacunes. De studie die gepresenteerd wordt in dit proefschrift probeert enkele van de hiaten in het onderzoek naar TBM, zoals gerapporteerd door de National Institute of Health (NIH) tuberculeuze meningitis researchgroep, te dichten [1]. Het NIH-artikel vermeldt onder andere dat er een gebrek aan kennis bestaat over de immunopathogenese bij TBM, en dat er behoefte is aan postmortem onderzoek bij mensen.\n\nDe studie die gepresenteerd wordt in dit proefschrift betreft een neuropathologische retrospectieve studie bij een unieke groep zuigelingen, kinderen en volwassenen, bij wie tussen 1975 en 2012 de diagnose TBM werd gesteld, in het Tygerberg Ziekenhuis, Kaapstad, Zuid-Afrika. Er werden histopathologisch postmortem materiaal van 84 pati\u00ebnten, en histopathologisch chirurgisch materiaal van 24 levende pati\u00ebnten onderzocht.\n\nIn de hoofdstukken 2 en 3 wordt de pathogenese van TBM besproken en de oude Rich focus-theorie bij TBM ter discussie gesteld. Door nauwgezette seri\u00eble histologische coupes van het weefsel wordt geconcludeerd dat de granulomateuze ontsteking bij TBM altijd begint in de leptomeningen en niet in de subpiale cortex, zoals eerder beschreven. In dezelfde hoofdstukken is via immunohistochemische kleuringen het aangeboren en verworven immuunsysteem, de cytokineprofielen, en de distributie van de granulomateuze ontstekingen in de hersenen, bij TBM onderzocht. Hoofdstuk 3 sluit af met een driedimensionaal (3D), wiskundig model van het granuloom bij TBM met al zijn componenten, waarbij vooral de nadruk wordt gelegd op het proces van neovascularisatie.\n\nIn hoofdstuk 4 hebben we het belang van tryptofaan en tryptofaanmetabolieten (kynurenine-route) aangetoond bij de vorming en ontwikkeling van granulomen bij TBM, met speciale nadruk op de twee tryptofaan-kataboliserende enzymen: indoleamine 2, 3 dioxygenase 1 en 2 (IDO1 en IDO2) en hun immuunmodulerende rol.\n\nHoofdstuk 5 is gewijd aan een zeer belangrijk onderdeel van de aangeboren immuniteit bij TBM: het macrofaag\/monocyten\/microgliale systeem, en we have aangetoond dat de aanwezige microglia in de hersenen niet deelnemen aan de vorming van granulomateuze ontstekingen bij TBM.\n\nHoofdstuk 6 behandelt de bacteri\u00eble genotypering bij TBM in Zuid-Afrika. We hebben aangetoond dat Mycobacterium tuberculosis genotype 4 (Euro-Amerikaanse lijn) het meest algemeen gedetecteerde genotype is, gevolgd door genetische heterogeniteit (genotype 4 en non-genotype 4 gemengd), en ten slotte genotype 2 (Beijing-stam).\n\nIn hoofdstuk 7 hebben we de noodzaak benadrukt van aanvullende therapeutische middelen, zoals immunomodulatoren, naast de klassieke tuberculostatica en corticostero\u00efden, om het schadelijke effect van een hyperreactieve immuunrespons bij TBM te verminderen, met specifieke nadruk op thalidomide.\n\nHet onderzoek in dit proefschrift, zoals hierboven vermeld, is uitgevoerd op de hersenen van de slachtoffers van deze zeer ernstige infectie. De onderzoekers zijn hen en hun families veel dank verschuldigd. Door de mysteries van TBM in de nabije toekomst verder te ontrafelen, hopen we de weg vrij te maken voor een betere uitkomst voor de pati\u00ebnten die dit treft.","summary":"Tuberculosis is a devastating disease worldwide, and a major health issue, affecting millions of people. Considered primarily a pulmonary disease, TB can involve every system and organ in the human body. The most severe form of extra-pulmonary TB is neurotuberculosis - especially TB meningitis, which occurs in 1% of all patients with active TB.\n\nDespite all the recent advances in the pathology, pathogenesis, diagnosis, and treatment of neurotuberculosis, there are still major knowledge gaps in this field.\n\nThe present study attempts to close some of the gaps in TB meningitis research as reported by the National Institute of Health tuberculous meningitis writing group [1]. It is mentioned in the above paper, that there is a lack of knowledge of immunopathogenesis in neurotuberculosis and the need for post-mortem studies in humans.\n\nThis human neuropathological retrospective study involved a unique group of infants, children, and adults, diagnosed with neurotuberculosis between 1975 and 2012 at Tygerberg Hospital, Cape Town South Africa. We have examined histopathological post-mortem material from 84 patients and histopathological surgical materials from 24 living patients.\n\nIn chapters 2 and 3 we have addressed the pathogenesis of neurotuberculosis and we have challenged the old Rich focus theory in TB meningitis. Through meticulous serial histological sections of the tissue, we have concluded that the granulomatous inflammation in neurotuberculosis always starts in the leptomeninges and not in the subpial cortex as previously described. In the same chapters we have examined through immunohistochemical methods, the innate and adaptive immune system, and the cytokines profile and distribution in granulomatous inflammation in TBM. We concluded chapter 3 with a three-dimensional (3D), mathematical model of TB granuloma with all its components, emphasizing especially the process of neovascularization.\n\nIn chapter 4, we have demonstrated the importance of tryptophan and tryptophan metabolites (kynurenine pathway) in the formation and development of TB granulomas, with a special emphasis on the two tryptophan-catabolizing enzymes - indoleamine 2, 3 dioxygenase 1 and 2 (IDO1 and IDO2) and their immune modulatory role.\n\nChapter 5 is dedicated to a very important component of the innate immunity in TB meningitis: the macrophage\/monocyte\/microglial system, and we have shown that the resident brain microglia do not participate in the formation of granulomatous inflammation in neurotuberculosis.\n\nChapter 6 addresses the bacterial genotyping in CNS tuberculosis in South Africa, and we have demonstrated that M.tub lineage 4 (Euro-American lineage) is the most commonly detected lineage followed by genetic heterogeneity (lineage 4 and non-lineage 4 mixed) and lastly lineage 2 (Beijing strain), paralleling the worldwide distribution.\n\nIn chapter 7, we have emphasized the need for additional therapeutic agents, such as immuno-modulators, besides the classical anti-tubercular therapy and corticosteroids, in mitigating the deleterious effect of a hyper-reactive immune response in neurotuberculosis, with specific emphasis on thalidomide.\n\nWe have performed this study, as mentioned above on the brains of those unfortunate victims of this dreadful medical condition, and we are very much indebted to them and their families. Through unlocking the mysteries of neurotuberculosis, with the steadfast belief that through our continued research and collective resolve, we shall pave the way for a future where the disease no longer claims lives, but instead becomes a testament to human resilience and medical advancement.","auteur":"Stefan Dan Zaharie","auteur_slug":"stefan-dan-zaharie","publicatiedatum":"18 september 2024","taal":"EN","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/stefandanzaharie?iframe=true","url_download_pdf":"","url_epub":"","ordernummer":"FTP-202604100803","isbn":"978-94-6510-040-1","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Vrije Universiteit Amsterdam","afbeeldingen":12432,"naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Vrije Universiteit Amsterdam","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/10819","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/8"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=10819"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/10819\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":10822,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/10819\/revisions\/10822"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/12432"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=10819"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=10819"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}