{"id":10795,"date":"2026-04-10T07:58:06","date_gmt":"2026-04-10T07:58:06","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/sophia-chen\/"},"modified":"2026-04-23T07:16:07","modified_gmt":"2026-04-23T07:16:07","slug":"sophia-chen","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/sophia-chen\/","title":{"rendered":"Sophia Chen"},"content":{"rendered":"","protected":false},"excerpt":{"rendered":"","protected":false},"author":8,"featured_media":12458,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-10795","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","has-post-thumbnail","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"naam_van_het_proefschift":"The Role of Cardiac Autonomic Innervation in Cardiomyopathy-Related Arrhythmias","samenvatting":"Het doel van dit proefschrift was om de huidige kennis over de rol van innervatie in de predispositie tot ventriculaire aritmie\u00ebn en de ontwikkeling van ventriculaire aritmie\u00ebn bij ischemische en non-ischemische cardiomyopathie te vergroten. De belangrijkste bevindingen van het uitgevoerde onderzoek en de conclusies van het proefschrift zullen in deze sectie worden samengevat.\n\nIn Hoofdstuk 1 werd een algemene introductie en overzicht van het proefschrift gepresenteerd. De huidige stand van zaken werd hierin besproken. De verschillende typen van hartziekte, bijvoorbeeld non-ischemische en ischemische cardiomyopathie, werden ge\u00efntroduceerd. Hiaten in de huidige literatuur betreffende het cardiale autonome zenuwstelsel werden uiteengezet.\n\nDeel 1 bestond uit vier hoofdstukken. Hierin werd de manier van beoordeling van cardiale innervatie onderzocht.\n\nIn Hoofdstuk 2 hebben wij de cardiale sympathische hyperinnervatie na een hartinfarct door middel van een systematische review bestudeerd. Hierbij hebben wij rekening gehouden met: 1. Definitie, experimenteel model en kwantificatiemethode, en 2. Locatie, hoeveelheid en timing, zodat een overzicht van de huidige kennis verkregen kon worden en om hiaten in de literatuur ge\u00efdentificeerd konden worden. Er werden 60 studies ge\u00efncludeerd, waarbij we hebben gevonden dat cardiale hyperinnervatie in het algemeen werd gedefinieerd als een verhoogde dichtheid van sympathische zenuwen of als een toename van het aantal zenuwen vergeleken met een andere controlegroep (100%). Studies werden uitgevoerd in een veelvoud van experimentele modellen, maar het meest in mannelijke ratten met een permanente ligatie van de linkerkransslagader (ramus descendens anterior, RDA) (man: 63%, rat: 68%, permanente ligatie: 93%, RDA 97%). Kwantificatie van zenuwen na een hartinfarct werd uitgevoerd in interessegebieden in \u00b5m\u00b2\/mm\u00b2 (41%) of in percentage van zenuwvezels (46%) en het vermelde resultaat liet een grote variatie zien, vari\u00ebrend van 439 tot 126718 \u00b5m\u00b2\/mm\u00b2. De grote variatie zou verklaard kunnen worden door de verschillende kwantificatiemethoden. Cardiale sympathische hyperinnervatie na een hartinfarct vond met name in de grenszone plaats. Hyperinnervatie werd geobserveerd vanaf 3 dagen en bleef tot latere tijdpunten bestaan (tenminste 3 maanden).\n\nDe kleine grootte van de cardiale zenuwen in relatief grote weefsels maakte het bestuderen van deze zenuwen met histologische kwantificatie zeer uitdagend. Zoals hiervoor genoemd is het gebaseerd op de kwantificatie van de zenuwdichtheid of het aantal zenuwen uitsluitend in geselecteerde interessegebieden. In Hoofdstuk 3 hebben we een semi-automatische workflow ontwikkeld en uiteengezet voor de histologische kwantificatie van cardiale innervatie in transmurale weefselcoupes op een stapsgewijze en gedetailleerde wijze. Alle scripts en aanvullende data werden online gepubliceerd voor de lezer om met de workflow vertrouwd te raken. De resultaten van twee voorbeeldcoupes werden gepresenteerd in dit hoofdstuk; een coupe uit de kern van het infarct en een coupe uit een ander deel van de linkerventrikel, van het infarct verwijderd. Deze aanpak heeft de potentie voor een brede toepassing op ieder onderzoek, waarbij zenuwen in grote weefsels in hoge resolutie bestudeerd worden.\n\nIn Hoofdstuk 4 werd de semi-automatische workflow in grote transmurale coupes van varkensharten gevalideerd. Transmurale coupes werden van 4 varkens 3 maanden na hartinfarct met reperfusie en van 3 controlevarkens genomen. De coupes werden onderzocht op fibrose en autonome zenuwen. In de chronische fase na infarct met reperfusie konden verschillende zenuwpatronen binnen een coupe onderscheiden worden. Persisterende heterogeniteit in innervatie, met name in de grenszone coupes, zouden bij kunnen dragen aan late aritmogeniteit.\n\nHet hart ontvangt cervicale en thoracale sympathische input. Hoewel het ganglion stellatum werd beschouwd als de belangrijkste bijdrager aan cardiale sympathische innervatie, werd het ganglion cervicale superior (SCG) in veel experimentele studies gebruikt. De klinische relevantie van dit ganglion in cardiale innervatie was echter controversieel. In Hoofdstuk 5 werd een systematische review uitgevoerd om het huidige morfologische en functionele bewijs evenals de controverses in de bijdrage van het SCG aan de cardiale innervatie bloot te leggen. In totaal kwamen 67 studies in aanmerking voor inclusie. De huidige literatuur ondersteunde vooral een indirecte betrokkenheid van het SCG in cardiale innervatie, via andere structuren of plexussen of via een sympathische overdrive als reactie op hartziekten. Op morfologisch gebied werd een directe betrokkenheid gevonden, maar de omvang van deze bijdrage leek gelimiteerd. De relevantie van SCG lateralisatie, geslacht en ontwikkelingsfase in ziekte en gezondheid bleven onduidelijk en vereisen verder onderzoek.\n\nDe focus in Deel 2 van dit proefschrift, bestaande uit twee hoofdstukken, lag op innervatie en aritmie\u00ebn in pati\u00ebnten met non-ischemische cardiomyopathie. Hoofdstuk 6 had als doelstelling om de associatie tussen de locatie van het substraat van ventriculaire aritmie\u00ebn, myocardiale fibrose en sympathische denervatie te evalueren. Non-ischemische cardiomyopathie pati\u00ebnten, die verwezen werden voor katheterablatie van ventriculaire aritmie\u00ebn, hebben in de regel een inferolateraal of anteroseptaal substraat, met slechtere uitkomsten in de anteroseptale groep. Deze studie vergeleek de distributie van lage unipolaire spanning (UV) met electroanatomische voltage mapping, sympathische denervatie met 123I-metaiodobenzylguanidine scan en late gadolinium aangekleurd littekenweefsel op een cardiale magnetische resonantie scan (MRI) in 35 pati\u00ebnten van de Leiden Nonischemische Cardiomyopathie Studie. De mediane area-weighted UV was 12.3 mV in pati\u00ebnten met normale sympathische innervatie en 8.7 mV in pati\u00ebnten met sympathische denervatie. Globale sympathische denervatie correleerde met diffuse myocardiale fibrose. Een inferolateraal ventriculair aritmogeen substraat kwam overeen met lage UV, sympathische denervatie en littekenweefsel in alle pati\u00ebnten, waar een anteroseptaal ventriculair aritmogeen substraat overeenkwam met lage UV in alle pati\u00ebnten, met littekenweefsel in 63%, maar met sympathische denervatie alleen in 27% van de pati\u00ebnten. De mismatch tussen regionale fibrose en behouden innervatie voor pati\u00ebnten met een anteroseptaal ventriculair aritmogeen substraat zou kunnen bijdragen aan substraten die moeilijk te controleren zijn met katheterablatie.\n\nDe risicopredictie voor het optreden van sustained ventriculaire aritmie\u00ebn (SVA) is uitdagend in pati\u00ebnten met non-ischemische cardiomyopathie zonder late gadolinium aankleuring op een MRI-scan. In Hoofdstuk 7 werd de waarde van regionale cardiale denervatie in het voorspellen van het optreden van SVA in deze groep pati\u00ebnten onderzocht. 75 opeenvolgende pati\u00ebnten van de Leiden Nonischemische Cardiomyopathie Studie werden ge\u00efncludeerd. 35 pati\u00ebnten hadden geen LGE. Tijdens de 4.5 jaren follow-up trad SVA op in 23% pati\u00ebnten zonder LGE. Onder de pati\u00ebnten zonder LGE lieten die met SVA meer regionale sympathische denervatie zien. Denervatie van 7 of meer segmenten identificeerde pati\u00ebnten zonder LGE die SVA riskeerden. Deze bevindingen zouden belangrijk kunnen zijn voor de risicostratificatie in deze subgroep van pati\u00ebnten, voor wie risicostratificatie niet uitgevoerd kan worden op basis van LGE.\n\nIn Deel 3 werd redactioneel commentaar gepresenteerd, waarin Hoofdstuk 4 en Hoofdstuk 6 verder werden besproken.\n\nConcluderend heeft dit proefschrift een breed overzicht gegeven van de huidige kennis, beoordelingsmethoden en relevantie van cardiale innervatie in cardiomyopathie-gerelateerde aritmie\u00ebn. Veranderingen in cardiale innervatiepatronen leken een belangrijke rol te spelen in aritmogeniteit, zowel in ischemische als non-ischemische cardiomyopathie. Het werk beschreven in dit proefschrift vormt de basis voor toekomstige studies op dit gebied.\n\nList of abbreviations\n\n123I-MIBG iodine-123 metaiodobenzylguanidine\nATP adenosine triphosphate\nAVN atrioventricular node\nBZ borderzone\nCx43 connexin 43\nCB common bundle \/ bundle of His\nCGRP calcitonin gene-related peptide\nCMR cardiac magnetic resonance\nCS coronary sinus\nDAB diaminobenzidine\nEAVM electroanatomical voltage mapping\nEPS electrophysiological study\nGAP43 growth associated protein 43\nICD implantable cardioverter-defibrillator\nICM ischemic cardiomyopathy\nICV inferior vena cava\nLA left atrium\nLAD left anterior descending artery\nLAO left anterior oblique view\nLBB left bundle branches\nLCX circumflex artery\nLGE late gadolinium enhancement\nLGE-CMR late gadolinium enhanced cardiac magnetic resonance imaging\nLSG left stellate ganglion\nLV left ventricle\nLVEF left ventricular ejection fraction\nLVFW left ventricular free wall\nMB moderator band\nMI myocardial infarction\nMI-R myocardial infarction with reperfusion\nNF neurofilament\nNGF nerve growth factor\nNICM non-ischemic cardiomyopathy\nOHCA out-of-hospital cardiac arrest\nPA posterior-anterior view\nPF Purkinje fibers\nPRISMA Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses\nPV pulmonary vein\nPVC premature ventricular complex\nRA right atrium\nRAO right anterior oblique view\nRBB right bundle branches\nRFCA radiofrequency catheter ablation\nROC receiver-operating characteristic\nRV right ventricle\nSAN sinoatrial node\nSCV superior vena cava\nTH tyrosine hydroxylase\nUV unipolar voltage\nVA ventricular arrhythmia\nVAChT vesicular acetylscholine transporter\nVS ventricular septum\nVT ventricular tachycardia","summary":"No English summary is available. You can read the Dutch summary <a href=\"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/sophia-chen\/\">here<\/a>.","auteur":"Sophia Chen","auteur_slug":"sophia-chen","publicatiedatum":"6 juni 2025","taal":"EN","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/sophiachen?iframe=true","url_download_pdf":"","url_epub":"","ordernummer":"FTP-202604100753","isbn":"978-94-6510-619-9","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Universiteit Leiden","afbeeldingen":12458,"naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Universiteit Leiden","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/10795","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/8"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=10795"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/10795\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":10796,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/10795\/revisions\/10796"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/12458"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=10795"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=10795"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}