{"id":10693,"date":"2026-04-09T14:47:51","date_gmt":"2026-04-09T14:47:51","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/simone-huygens\/"},"modified":"2026-04-23T07:20:50","modified_gmt":"2026-04-23T07:20:50","slug":"simone-huygens","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/simone-huygens\/","title":{"rendered":"Simone Huygens"},"content":{"rendered":"","protected":false},"excerpt":{"rendered":"","protected":false},"author":8,"featured_media":12528,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-10693","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","has-post-thumbnail","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"naam_van_het_proefschift":"Early Health Technology Assessment of Tissue-Engineered Heart Valves","samenvatting":"Achtergrond\nHartklepaandoeningen zorgen wereldwijd voor veel gezondheidsverlies. Een van de belangrijkste behandelmogelijkheden voor hartklepaandoeningen is een hartklepvervanging met een biologische of mechanische hartklepprothese. De bestaande hartklepprotheses hebben allemaal hun eigen beperkingen. Biologische kleppen hebben een beperkte levensduur, waardoor op termijn een re-interventie nodig kan zijn. Daarentegen is bij mechanische kleppen levenslang gebruik van antistollingsmedicatie noodzakelijk, waardoor pati\u00ebnten een verhoogde kans hebben op bloedingen en complicaties tijdens een zwangerschap. Een van de meest veelbelovende ontwikkelingen om deze problemen te verhelpen is het cre\u00ebren van een levende hartklep met behulp van \u2018tissue engineering\u2019. Bij deze methode wordt een mal in de vorm van een hartklep in het hart van de pati\u00ebnt geplaatst. Deze mal trekt vervolgens cellen aan uit de bloedsomloop en omliggend weefsel die geleidelijk veranderen in een hartklep, terwijl de mal afbreekt. Zowel chirurgische als transkatheter implantatie van tissue-engineered hartkleppen (TEHK) worden momenteel onderzocht. TEHK hebben de potentie om de nadelen van bestaande hartklepprotheses te beperken of zelfs te verhelpen. TEHK zijn levende hartkleppen en hebben daarom de potentie om, in tegenstelling tot bestaande hartklepprotheses, mee te groeien met de pati\u00ebnt. Daarom zullen re-interventies bij pati\u00ebnten die hun hartklepprothese ontgroeid zijn mogelijk niet nodig zijn. Idealiter zullen zij een leven lang mee gaan, in tegenstelling tot biologische hartklepprotheses (duurzaamheid). Daarnaast wordt verwacht dat het risico op trombo-embolie\u00ebn laag is, waardoor de levenslange antistolling die noodzakelijk is bij mechanische hartklepprotheses mogelijk niet nodig is (trombogeniciteit). Ten slotte is het mogelijk dat TEHK beter bestand zijn tegen infectie van de hartklep, omdat de hartklepprothese gemaakt is van het eigen lichaamsweefsel van de pati\u00ebnt (infectie resistentie).\n\nDit proefschrift beschrijft de vroege Health Technology Assessment (HTA) van TEHK. HTA is de systematische evaluatie van sociale, economische, organisatorische en ethische vraagstukken omtrent een gezondheidsinterventie. De resultaten kunnen gebruikt worden bij het nemen van beleidsbeslissingen. Een belangrijke component van HTA is de economische evaluatie. In een economische evaluatie worden de kosten en effecten van alternatieve behandelmogelijkheden met elkaar vergeleken. Economische evaluaties leveren informatie op die gebruikt kan worden bij de optimale verdeling van de beperkte middelen over gezondheidszorgvoorzieningen op een manier die de gezondheid van de gehele populatie maximaliseert en voorkomt dat ineffectieve of ineffici\u00ebnte gezondheidszorginterventies worden ge\u00efmplementeerd. HTA wordt meestal uitgevoerd wanneer een nieuwe gezondheidzorginterventie ge\u00efntroduceerd kan worden in de klinische praktijk. Echter kan informatie over kosteneffectiviteit ook al eerder in het ontwikkelingsproces van een gezondheidszorginterventie waardevol zijn. Vroege HTA is het gebruik van een economische evaluatie in de vroege ontwikkelingsfase van nieuwe gezondheidszorginterventies. Het doel van vroege HTA is met name om ontwikkelaars te ondersteunen op het moment dat investeringsbesluiten genomen moeten worden, bijvoorbeeld door de optimale doelgroep te bepalen. Daarnaast kunnen pati\u00ebnten, clinici en besluitvormers in de gezondheidszorg profiteren van tijdige informatie over de (kosten-) effectiviteit van interventies die mogelijk in de toekomst beschikbaar zijn in de klinische praktijk.\n\nModel ontwikkeling\nVoordat de vroege HTA van TEHK uitgevoerd kan worden, is een analytisch beslismodel nodig dat informatie over kosten en effecten van hartklepimplantaties vanuit verschillende bronnen kan combineren. De ontwikkeling van dit model is beschreven in het eerste deel van dit proefschrift.\n\nHoofdstuk 2 beschrijft een van de eerste stappen bij de ontwikkeling van een model: het reviewen van bestaande modellen gericht op gerelateerde problemen. Dit hoofdstuk beschrijft de systematische review van economische modellen voor hartklepimplantaties. Deze studie liet zien dat de methodologische kwaliteit van de huidige gepubliceerde economische modellen voor hartklepimplantaties verbeterd kan worden. Ten eerste door gedetailleerdere beschrijvingen te geven van de bronnen van input parameters en modeleermethoden. Daarnaast door het gebruik van een directe utiliteit beoordeling met een kwaliteit van leven instrument gebaseerd op preferenties in plaats van indirecte utiliteit beoordeling met behulp van de New York Heart Association (NYHA) klasse. Bovendien liet deze review zien dat er ruimte is voor kosteneffectiviteitsanalyses van hartklepimplantaties vanuit een maatschappelijk perspectief, in andere hartklepposities dan de aortaklep, uitgevoerd met behulp van pati\u00ebntsimulatiemodellen.\n\nDe ontwikkeling van het conceptueel model is beschreven in Hoofdstuk 3. Dit conceptuele model diende als de basis voor het analytisch beslismodel dat gebruikt is in dit proefschrift. De ontwikkeling begon met het afbakenen van het vraagstuk en ontwikkelen van een eerste schets van het conceptuele model in een kleine werkgroep. In dit model zijn de, in Hoofdstuk 2 beschreven, sterke punten en beperkingen van bestaande economische modellen over hartklepimplantaties en de mogelijkheden voor toekomstige modellen meegenomen. Dit model is vervolgens besproken met een Delphi panel met tien experts, waaronder cardio-thoracale chirurgen, cardiologen en een biomedische wetenschapper. Dit resulteerde in een conceptueel model gebaseerd op de inzichten van een multidisciplinaire groep van experts dat de belangrijkste consequenties van hartklepinterventies weerspiegelt. In het conceptuele model wordt de pati\u00ebnt gevolgd vanaf het moment van de hartklepimplantatie tot de dood. Pati\u00ebnten kunnen de interventie overleven of niet (d.w.z. vroege sterfte). Als pati\u00ebnten de interventie overleven, kunnen zij in leven blijven, overlijden door niet-hartklep-gerelateerde oorzaken (d.w.z. achtergrond en additionele sterfte), of een hartklep-gerelateerde complicatie ervaren. De volgende complicaties zijn ge\u00efncludeerd tijdens de gehele simulatie: beroerte, bloeding, falen van de hartklepprothese (structurele klepdegeneratie en non-structurele klepdysfunctie), kleptrombose en endocarditis. Daarnaast zijn de volgende complicaties alleen meegenomen tijdens de eerste dertig dagen na de interventie: hartinfarct, vasculaire complicatie, hartritmestoornissen\/atriumfibrilleren, pacemaker implantatie en (acuut) nierfalen. Pati\u00ebnten kunnen deze complicaties wel of niet overleven. Als pati\u00ebnten de complicatie overleven kunnen zij in leven blijven, een volgende complicatie ervaren of overlijden aan niet-hartklep-gerelateerde oorzaken.\n\nGezondheidsuitkomsten en kosten van bestaande hartklepprotheses\nVoordat het analytisch beslismodel gebruikt kan worden voor de vroege HTA van TEHK, moet data verzameld worden voor de input parameters van het model: risico op sterfte en complicaties, gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven en maatschappelijke kosten. TEHK worden nog niet gebruikt in de klinische praktijk, daarom moesten aannames gemaakt worden over hun functioneren en kosten. Daarentegen kon het functioneren en de kosten van bestaande hartklepprotheses wel gebaseerd worden op informatie uit de klinische praktijk. Deze resultaten worden beschreven in het tweede deel van dit proefschrift.\n\nDit proefschrift bevat drie systematische reviews en meta-analyses van klinische uitkomsten na hartklepimplantaties: twee over de uitkomsten na chirurgische aortaklepvervanging en \u00e9\u00e9n over de uitkomsten na rechterventrikel uitstroombaan reconstructie (d.w.z. chirurgische pulmonaalklepvervanging).\n\nHoofdstuk 4 beschrijft de systematische review en meta-analyse van chirurgische aortaklepvervanging met biologische hartkleppen: allografts (menselijke donor) en bioprotheses (dierlijke donor). De resultaten lieten zien dat pati\u00ebnten die een allograft kregen jonger waren (gemiddelde leeftijd 48.8 vs. 71.8 jaar) en minder vaak gelijktijdig een bypass operatie (d.w.z. coronaire arterie bypass grafting, CABG) ondergingen (11.9% vs. 40.0%) dan pati\u00ebnten die een bioprothese kregen. Ongeveer 5% van de pati\u00ebnten overleed binnen 30 dagen na de chirurgische aortaklepvervanging. De meest voorkomende hartklep-gerelateerde complicatie was trombo-embolie na chirurgische aortaklepvervanging met bioprotheses (1.0%\/jaar) en structurele klepdegeneratie na chirurgische aortaklepvervanging met allografts (1.1%\/jaar). Re-interventies vonden meestal plaats vanwege structurele klepdegeneratie.\n\nHoofdstuk 5 is een systematische review en meta-analyse naar de uitkomsten van chirurgische aortaklepvervanging met bioprotheses bij ouderen. De resultaten van de meta-analyse zijn vertaald naar schattingen van de levensverwachting en levenslange risico\u2019s op complicaties met behulp van het analytisch beslismodel. Zoals verwacht waren het risico op vroege sterfte (5.4 vs. 5.0%) en de \u2018linearized occurrence rates\u2019 van de meeste late complicaties hoger (non-structurele klepdysfunctie 0.5 vs. 0.2 %\/jaar; trombo-embolie 1.8 vs. 1.1%\/jaar; bloeding 0.8 vs. 0.4%\/jaar; endocarditis 0.6 vs. 0.4%\/jaar), terwijl de linearized occurrence rates van structurele klepdegeneratie (0.4 vs. 0.5%\/jaar) en re-interventie (0.6 vs. 0.7%\/jaar) lager waren na chirurgische aortaklepvervanging met bioprotheses bij ouderen dan bij pati\u00ebnten van alle leeftijden. Het relatief weinig voorkomen van structurele klepdegeneratie (levenslang risico 7.2% bij 75-jarigen en 2.8% bij 85-jarigen) bevestigt de aanbeveling in klinische richtlijnen om bioprotheses in plaats van mechanische protheses te gebruiken bij ouderen die een aortaklepvervanging nodig hebben. De levensverwachting van pati\u00ebnten na chirurgische aortaklepvervanging met bioprotheses was vergelijkbaar met de algemene bevolking met vergelijkbare leeftijds- en geslachtsverdeling. Dit wordt waarschijnlijk veroorzaakt door de zorgvuldige selectie van relatief gezonde ouderen om chirurgische aortaklepvervanging te ondergaan, terwijl kwetsbare ouderen niet in aanmerking komen voor de operatie.\n\nHoofdstuk 9 bevat de systematische review en meta-analyse van rechterventrikel uitstroombaan reconstructie bij kinderen. De meeste pati\u00ebnten jonger dan twee jaar werden geopereerd voor truncus arteriosus communis (TAC; 66.5%) gevolgd door tetralogie van Fallot (TOF, 14.6%). De pulmonaalklep werd meestal vervangen door biologische protheses (allografts 61.2% of bioprotheses 38.7%) in plaats van mechanische protheses, omdat het risico op kleptrombose bij mechanische protheses in de pulmonaalkleppositie hoger is dan in de aortakleppositie. Daarentegen werden de meeste pati\u00ebnten ouder dan twee jaar geopereerd voor TOF (42.5%) gevolgd door TAC (13.1%) en werd de pulmonaalklep vervangen door allografts (42.1%), bioprotheses (40.3%), of synthetisch polytetrafluorethylene (PTFE; 17.1%) prostheses. Vroege sterfte kwam vaker voor bij kinderen jonger dan twee jaar (11%) dan bij oudere kinderen (4.7%). Daarnaast was het risico op re-interventie aanzienlijk hoger bij kinderen jonger dan twee jaar (vijf jaar vrijheid van re-interventie 46.1% bij leeftijd \u22642 jaar vs. 81.1% leeftijd >2 jaar). Daarentegen werden andere hartklep-gerelateerde complicaties niet gerapporteerd bij kinderen jonger dan twee jaar.\n\nHartklepimplantaties hebben meer gevolgen dan alleen het risico op sterfte en complicaties. Deze impact is onderzocht in Hoofdstuk 6, waarin de resultaten worden gepresenteerd van een vragenlijst ingevuld door pati\u00ebnten over gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven, gebruik van mantelzorg en productiviteit van pati\u00ebnten na chirurgische aortaklepvervanging (n=633), transkatheter aortaklepimplantatie (TAVI; n=257) en rechterventrikel uitstroombaan reconstructie (n=26). De resultaten lieten zien dat pati\u00ebnten na aorta- en pulmonaalklepimplantaties relatief milde beperkingen ervaarden in hun dagelijks leven in vergelijking met de algemene bevolking. Gemiddeld hadden pati\u00ebnten na chirurgische en transkatheter aortaklepvervanging een lagere gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven dan de algemene bevolking, terwijl pati\u00ebnten na rechterventrikel uitstroombaan reconstructie een iets betere gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven hadden dan de algemene bevolking. Specifiek hadden pati\u00ebnten een slechtere gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven op fysieke gezondheidsdomeinen dan de algemene bevolking, terwijl hun scores vergelijkbaar of iets hoger waren op mentale gezondheidsdomeinen. Daarnaast gebruikten pati\u00ebnten vaker mantelzorg, maar de hoeveelheid mantelzorg per pati\u00ebnt was lager dan bij gebruikers van mantelzorg in de algemene bevolking. Ten slotte was de arbeidsparticipatie van pati\u00ebnten vergelijkbaar met de algemene bevolking. De grote meerderheid van de ouderen na chirurgische of transkatheter aortaklepvervanging hadden geen betaald werk, maar meer dan een derde van deze pati\u00ebnten rapporteerde onbetaalde werkzaamheden (bv. vrijwilligerswerk of oppassen).\n\nHoofdstuk 7 beschrijft de retrospectieve analyses van de declaraties bij zorgverzekeraars van alle Nederlandse pati\u00ebnten die een hartklepimplantatie hebben ondergaan tussen 2010 en 2013 (n=18,903) en van een controlegroep met personen uit de algemene bevolking (n=188,925). In deze studie zijn kosten van hartklepimplantaties, behandeling van complicaties en gezondheidszorggebruik binnen en buiten het ziekenhuis in de jaren na de hartklepimplantatie bepaald voor vier leeftijdsgroepen. De gemiddelde kosten van de hartklepimplantaties die behandeld worden in dit proefschrift zijn \u20ac25,165 voor chirurgische aortaklepvervanging en \u20ac32,209 voor TAVI bij oudere pati\u00ebnten en \u20ac21,800 voor rechterventrikel uitstroombaan reconstructie bij kinderen. Re-interventies hadden de hoogste gezondheidszorgkosten (vergelijkbaar met de kosten van de initi\u00eble interventie). Daarna volgen de kosten van ziekenhuisopname voor antibioticabehandeling van endocarditis (gemiddeld \u20ac8,069 bij kinderen na rechterventrikel uitstroombaan reconstructie en \u20ac8,923 bij ouderen na aortaklepvervanging). Trombolyse bij hartkleptrombose had de laagste kosten van alle hartklep-gerelateerde complicaties (\u20ac5,824). \u2018Multilevel generalized linear models\u2019 lieten zien dat hogere leeftijd, vrouwelijk geslacht, comorbiditeiten en lage sociaaleconomische status en complicaties gepaard gingen met verhoogde jaarlijkse gezondheidszorgkosten bij pati\u00ebnten na een hartklepimplantatie. De totale gezondheidszorgkosten van pati\u00ebnten na een hartklepimplantatie werden vergeleken met de totale gezondheidszorgkosten van de controlegroep. Deze kosten waren hoger bij pati\u00ebnten dan in de controlegroep, met name in het jaar van de hartklepimplantatie (leeftijd 0-18 jaar \u20ac11,766 vs. \u20ac796, 19-60 jaar \u20ac15,060 vs. \u20ac2,944, 61-70 jaar \u20ac16,104 vs. \u20ac4,612, en boven de 70 jaar \u20ac18,255 vs. \u20ac9,236). Maar ook in de opvolgende jaren waren de gezondheidszorgkosten van pati\u00ebnten hoger dan van personen in de controlegroep, met name bij kinderen (jaar 2 \u20ac5,495 vs. \u20ac802; jaar 3 \u20ac5,015 vs. \u20ac786). Bij ouderen waren de kosten van verpleeghuiszorg lager bij pati\u00ebnten na chirurgische aortaklepvervanging dan in de controlegroep (\u20ac866 in jaar 1, \u20ac1,763 in jaar 2 en \u20ac1,990 in jaar 3 na de hartklepimplantatie versus \u20ac2,761 per jaar in de controlegroep), als gevolg van de selectie van relatief gezonde ouderen (die daarom niet in verpleeghuizen wonen) om chirurgische aortaklepvervanging te ondergaan.\n\nVroege Health Technology Assessment van TEHK\nHet derde deel van dit proefschrift beschrijft de vroege HTA van TEHK met gebruik van het analytisch beslismodel en de input parameters beschreven in de vorige delen van dit proefschrift. Dit proefschrift beschrijft het gebruik van TEHK in de aorta- en pulmonaalkleppositie. Hoofdstuk 8 richt zich op aortaklepvervangingen bij ouderen, omdat de prevalentie van aortaklepafwijkingen het hoogste is in deze leeftijdsgroep vanwege het slijten van de eigen hartklep. Hoofdstuk 9 richt zich op pulmonaalklepvervangingen bij kinderen, omdat pulmonaalklepafwijkingen meestal veroorzaakt worden door aangeboren hartafwijkingen.\n\nIn beide studies zijn de kosteneffectiviteit, budget impact en \u2018headroom\u2019 van TEHK ten opzichte van bestaande hartklepprotheses bepaald door verschillende scenario\u2019s voor het functioneren van TEHK te modelleren. Het functioneren van TEHK was verdeeld in drie componenten: duurzaamheid, trombogeniciteit en infectie resistentie. In beide pati\u00ebntengroepen had verbetering in duurzaamheid de meeste invloed op \u2018quality-adjusted life years\u2019 (QALY) winst en kostenbesparingen (vari\u00ebrend van 0.049-0.152 QALY en \u20ac118-\u20ac634 per chirurgische aortaklepvervanging pati\u00ebnt, 0.023-0.074 QALY en \u20ac156-\u20ac586 per TAVI pati\u00ebnt, en 0.031-0.083 QALY en \u20ac5,691-\u20ac20,568 per rechterventrikel uitstroombaan reconstructie pati\u00ebnt voor kleine verbeteringen in duurzaamheid tot optimale duurzaamheid van TEHK).\n\nBovendien was de headroom (d.w.z. de maximale verhoging van de prijs van TEHK t.o.v. de prijs van bestaande hartklepprothesen) groot genoeg om TEHK economisch levensvatbaar te maken. De headroom varieerde van \u20ac38 per chirurgische tissue-engineered aortaklep, \u20ac35 per transkatheter tissue-engineered aortaklep, en \u20ac12 per chirurgische tissue-engineered pulmonaalklep als TEHK slechts tot een kleine verbetering in trombogeniciteit zouden leiden tot \u20ac6,323 per chirurgische tissue-engineered aortaklep, \u20ac4,734 per transkatheter tissue-engineered aortaklep, en \u20ac23,041 per chirurgische tissue-engineered pulmonaalklep als pati\u00ebnten met TEHK geen enkele hartklep-gerelateerde complicaties zouden ervaren.\n\nDe grootste individuele winst kan worden behaald bij kinderen die pulmonaalklepvervanging (d.w.z. rechterventrikel uitstroombaan reconstructie) met TEHK ondergaan, omdat de kans op re-interventie met bestaande hartklepprotheses hoog is en gepaard gaat met hoge kosten. Echter is het aantal kinderen dat rechterventrikel uitstroombaan reconstructie ondergaat in Nederland klein (85 per jaar). Als we uitgaan van een \u2018verbeterde prestatie\u2019 van TEHK (-50% hartklep-gerelateerde complicaties) dan vari\u00ebren de nationale kostenbesparingen in de komende 10 jaar van \u20ac1.9 miljoen, wanneer 25% van de rechterventrikel uitstroombaan reconstructies uitgevoerd wordt met TEHK, tot \u20ac7.5 miljoen, wanneer alle rechterventrikel uitstroombaan reconstructies uitgevoerd wordt met TEHK in plaats van bestaande hartklepprotheses. De individuele winsten die behaald kunnen worden met het gebruik van TEHK bij ouderen pati\u00ebnten die (chirurgische of transkatheter) aortaklepimplantatie ondergaan waren lager, omdat het risico op re-interventie met de bestaande bioprotheses laag was bij deze pati\u00ebnten. Echter, de relatief lage individuele QALY winsten en kostenbesparingen met TEHK in ouderen pati\u00ebnten kunnen resulteren in grote nationale kostenbesparingen vanwege de relatief grote omvang van deze pati\u00ebntenpopulatie (1,931 chirurgische aortaklepvervangingen\/jaar; 809-3,745 TAVI\/jaar). De nationale kostenbesparingen in de komende tien jaar met TEHK met \u2018verbeterde prestatie\u2019 (-50% hartklep gerelateerde complicaties) varieerde tussen \u20ac2.8 miljoen (SAVR) en \u20ac3.2 miljoen (TAVI) als bij 25% van de hartklepimplantaties TEHK gebruikt worden tot \u20ac11.2 miljoen (chirurgische aortaklepvervanging) en \u20ac12.8 miljoen (TAVI) als bij alle hartklepimplantaties TEHK gebruikt worden in plaats van bioprotheses.\n\nDiscussie en conclusie\nIn Hoofdstuk 10 wordt besproken hoe besluitvorming bij structurele hartafwijkingen geoptimaliseerd kan worden vanuit drie perspectieven. Vanuit een klinisch perspectief kan besluitvorming geoptimaliseerd worden door de ontwikkeling en gebruik van nieuwe prognostische modellen die in staat zijn om tegelijkertijd verschillende longitudinale data, verzameld tijdens de follow-up van pati\u00ebnten, te combineren met pati\u00ebnten uitkomsten. Vanuit een pati\u00ebnten perspectief kan gedeelde besluitvorming bevorderd worden door de implementatie van informatieportalen en keuzehulpen die pati\u00ebnten in staat stellen om de voor- en nadelen van behandelingen tegen elkaar af te wegen. Vanuit een maatschappelijk perspectief zou het gebruik van informatie over kosteneffectiviteit door beleidsmakers kunnen zorgen voor een optimale verdeling van de beperkte middelen over gezondheidszorgvoorzieningen op een manier die de gezondheid van de gehele populatie maximaliseert en die voorkomt dat ineffectieve of ineffici\u00ebnte gezondheidszorginterventies worden ge\u00efmplementeerd.\n\nTen slotte worden in Hoofdstuk 11 de drie onderdelen van dit proefschrift, de implicaties van de resultaten voor verschillende belanghebbenden en de aanbevelingen voor toekomstig onderzoek besproken. Ten eerste informeert dit proefschrift biomedische bedrijven die TEHK ontwikkelen over de minimale prestatie-eisen en de maximale additionele kosten van TEHK in verschillende doelgroepen. Dit kan hen helpen bij het stellen van prioriteiten in vervolgonderzoeken. Dit proefschrift laat zien dat ontwikkelaars van TEHK zich met name moeten richten op het verbeteren van de duurzaamheid van TEHK in vergelijking met bestaande hartklepprotheses, omdat dit de grootste invloed had op QALY winsten en kostenbesparingen. Echter moet worden opgemerkt dat de potentiele verbetering in trombogeniciteit van TEHK ten opzichte van bestaande hartklepprotheses naar verwachting voor grotere winsten kan leiden in andere pati\u00ebntenpopulaties dan onderzocht in dit proefschrift (d.w.z. bij jongvolwassenen of pati\u00ebnten van middelbare leeftijd die in aanmerking komen voor mechanische hartklepprotheses). Verder was de headroom groot genoeg om TEHK economisch levensvatbaar te maken. Ten tweede voorziet dit proefschrift pati\u00ebnten en clinici van de eerste schattingen van de potentiele verbeteringen in klinische uitkomsten met TEHK. Mogelijk resulteert dit in een snellere implementatie van TEHK in de klinische praktijk. Ten slotte informeert dit proefschrift financierders van gezondheidszorg over de mogelijke toetreding van TEHK in de markt, de veelbelovende potentiele kosteneffectiviteit van TEHK en de grote verwachte kostenbesparingen voor het nationale gezondheidszorgbudget, wat mogelijk leidt tot tijdige besluiten over vergoeding van TEHK.","summary":"Background\nHeart valve disease represents a major global health burden. One of the main treatment options for heart valve disease is heart valve replacement with a biological or mechanical heart valve substitute. Existing heart valve substitutes all have their limitations; biological valves have a limited durability with subsequent risk of re-intervention, while mechanical valves are associated with the need of lifelong anticoagulation medication with subsequent risks of bleeding and complications during pregnancy. One of the most promising recent endeavours to solve these problems is the creation of living heart valves through the process of tissue engineering. In this approach, a valve-shaped scaffold implanted in the heart of the patients recruits cells from the bloodstream and surrounding tissues and gradually transforms into a valve while the scaffold degrades. Both surgical and transcatheter implantation of tissue-engineered heart valves (TEHV) are currently explored. TEHV have the potential to reduce or even eliminate the limitations of existing heart valve substitutes. In contrast to existing heart valve substitutes, TEHV are living heart valve prostheses with growth potential. Therefore, re-interventions because patients outgrow the heart valve substitute may no longer occur. In addition, and in contrast to biological valves, they would ideally last a lifetime in the same way as most native heart valves do (durability). Furthermore, and in contrast to mechanical valves, the risk of thromboembolic events is expected to be low and therefore lifelong anticoagulation may not be required (thrombogenicity). Finally, TEHV may be more resistant to infection of the heart valve, since the heart valve substitute is made of the patient\u2019s own tissue (infection resistance).\n\nThis thesis describes the early Health Technology Assessment (HTA) of TEHV. HTA is the systematic evaluation of social, economic, organizational and ethical issues of a health intervention to inform policy decision making. An important component of HTA is the economic evaluation in which alternative treatment options are compared in terms of their costs and consequences. Economic evaluations can support healthcare decision makers in allocating the limited healthcare budget in a way that maximizes the health of the overall population and avoids implementation of comparatively ineffective or inefficient healthcare interventions. HTA is often performed when a new healthcare intervention is ready for introduction in clinical practice. However, information on cost-effectiveness can also be valuable earlier in the development process. Early HTA is the use of economic evaluation in early stages of the development of new healthcare interventions mainly to guide developers at the time that investment decisions are made, for example by investigating the optimal target population. In addition, patients, clinicians and healthcare decision makers can benefit from timely information on the (cost-)effectiveness of potential interventions that may become available in clinical practice in the future.\n\nModel development\nTo be able to perform early HTA of TEHV, we needed a decision-analytic model that could synthesize evidence from different sources on costs and effects of heart valve implantations. The development of this model is described in the first part of this thesis. One of the first steps of model development, reviewing existing models addressing related problems, is described in Chapter 2. This chapter describes the systematic review of model-based economic evaluations of heart valve implantations. This study showed that the methodological quality of currently published model-based economic evaluations of heart valve implantations can be improved by providing more detailed descriptions of sources of input parameters and modelling methods, and using direct utility assessment with a preference-based quality of life instrument instead of indirect utility assessment using New York Heart Association (NYHA) class. Furthermore, this review showed that there is room for patient-simulation models considering the cost-effectiveness of heart valve implantations in other valve positions besides the aortic valve performed from a societal perspective.\n\nThe development of the conceptual model is described in Chapter 3. This conceptual model served as the foundation for the decision-analytic model that was used in this thesis. The development started with scoping of the decision problem and developing a draft conceptual model within a small workgroup. In this draft conceptual model, the strengths and limitations of existing economic models of heart valve implantations and the opportunities for future models described in Chapter 2 were taken into account. This draft conceptual model was discussed with a Delphi panel of ten experts, including cardiothoracic surgeons, cardiologists and a biomedical scientist. This resulted in a conceptual model reflecting the most important consequences after heart valve interventions based on the views of a multidisciplinary group of experts. In the conceptual model, the patient is followed from the time of the heart valve implantation until death. Patients can survive the intervention or not (i.e. early mortality). When patients survive the intervention, they can remain alive, die from non-valve related causes (i.e. background and excess mortality), or experience a valve-related event. The following events were included during the entire simulation: stroke, bleeding, prosthetic valve dysfunction (structural valve deterioration and non-structural valve dysfunction), -thrombosis and -endocarditis. In addition, the following events were only included within 30 days after the intervention: myocardial infarction, vascular complication, arrhythmias\/atrial fibrillation, pacemaker implantation, renal failure\/acute kidney injury. Patients experiencing an event can die or survive the event. When patients survive the event they can stay alive, experience another event or die due to non-valve related causes.\n\nHealth outcomes and costs of existing heart valve substitutes\nBefore we could use our decision-analytic model for the early HTA of TEHV, data needed to be collected on the input parameters of the model: risks of mortality and morbidity, health-related quality of life, and societal costs. Since TEHV are not yet implemented in clinical practice, assumptions had to be made about their performance and costs. On the other hand, the performance and costs of existing heart valve substitutes could be based on evidence from clinical practice, which is reviewed in the second part of this thesis.\n\nThis thesis includes three systematic reviews and meta-analyses of clinical outcomes after heart valve implantations, two on the outcomes after surgical aortic valve replacement (SAVR) and one on the outcomes after right ventricular outflow tract reconstruction (RVOTR; i.e. surgical pulmonary valve replacement).\n\nChapter 4 describes the systematic review and meta-analysis of outcomes after SAVR with biological valves: allografts (human donor) and bioprostheses (animal donor). The results showed that patients receiving allografts were younger (mean age: 48.8 vs. 71.8 years) and less often had concomitant coronary artery bypass grafting (CABG) (11.9 vs. 40.0%) than patients receiving bioprostheses. Early mortality after SAVR with bioprostheses and allografts was approximately 5%. The most often occurring valve-related event was thromboembolism after SAVR with bioprostheses (1.0%\/year) and structural valve deterioration (SVD) after SAVR with allografts (1.1%\/year). Re-interventions occurred most often for SVD.\n\nChapter 5 presents the systematic review and meta-analysis on outcomes after SAVR with bioprostheses in elderly patients. The results of the meta-analysis were translated to estimates of life expectancy and lifetime risks on events using our decision-analytic model. As expected, the pooled estimates of early mortality risk (5.4 vs. 5.0%) and linearized occurrence rates of most late events (non-structural valve dysfunction 0.5 vs. 0.2 %\/year; thromboembolism 1.8 vs. 1.1%\/year; bleeding 0.8 vs. 0.4%\/year; endocarditis 0.6 vs. 0.4%\/year) were higher, while the linearized occurrence rates of SVD (0.4 vs. 0.5%\/year) and re-intervention (0.6 vs. 0.7%\/year) after SAVR with bioprostheses were lower in elderly patients than in patients of all ages (Chapter 4). The relatively low occurrence of SVD (lifetime risk 7.2% in 75-year olds and 2.8% in 85-year olds) and re-intervention (lifetime risk 8.8% in 75-year olds and 4.2% in 85-year olds) confirms the recommendation in clinical guidelines to use bioprostheses instead of mechanical prostheses in elderly patients in need of aortic valve replacement. The life expectancy of patients after SAVR with bioprostheses was comparable to the age and sex matched general population, which is probably caused by the careful selection of relatively healthy elderly to undergo SAVR, while frail elderly are rejected for surgery.\n\nChapter 9 describes the systematic review and meta-analysis of RVOTR in children. In most patients younger than two years old at the time of surgery, the etiology was truncus arteriosus communis (TAC; 66.5%) followed by tetralogy of Fallot (TOF, 14.6%). The pulmonary valve was mostly replaced with biological valves (allografts 61.2% or bioprostheses 38.7%) instead of mechanical valves because the risk of valve thrombosis associated with mechanical valves in the pulmonary position is higher than in the aortic position. In contrast, most patients above two years old at the time of surgery had TOF (42.5%) followed by TAC (13.1%) and the pulmonary valve was replaced with allografts (42.1%), bioprostheses (40.3%), or synthetic polytetrafluorethylene (PTFE; 17.1%) prostheses. Early mortality was higher in children below two years old than in those above two years old (11.0% vs. 4.7%). In addition, the re-intervention risk of children below two years old was considerably higher than in children above two years old (five-year freedom from re-intervention 46.1% in age \u22642 years vs. 81.1% age >2 years at RVOTR), while other late events were not reported to occur in the younger children.\n\nThe impact of heart valve implantations goes beyond the clinical outcomes in terms of mortality and morbidity. This impact is investigated in Chapter 6, which presents the results of a questionnaire measuring patient-reported health-related quality of life, informal care use and productivity of patients after SAVR (n=633), TAVI (n=257), or RVOTR (n=26). The results showed that patients after aortic and pulmonary valve implantations experienced relatively mild limitations in daily life compared to the age and sex matched general population. On average, SAVR and TAVI patients had a lower health-related quality of life than the general population, while RVOTR patients had a slightly higher health-related quality of life than the general population. More specifically, patients reported poorer health-related quality of life on physical health domains than the general population, while their scores were comparable or slightly better on mental health domains. Further, patients reported to use informal care more frequently, but the amount of informal care provided per patient was lower than among the users of informal care in the general population. Finally, the labor participation of patients was comparable to the general population. The vast majority of elderly SAVR and TAVI patients did not have paid employment, but more than one third of these patients reported to perform unpaid work activities (e.g. volunteer work or babysitting).\n\nChapter 7 describes the retrospective analyses of Dutch health insurance claims data of patients who had undergone heart valve implantations in the years 2010 to 2013 (n=18,903) and controls (n=188,925). In this study, costs of heart valve implantations, treatment of complications, and healthcare use in- and outside hospitals in the years following heart valve implantations were assessed for four age groups. The mean costs of the heart valve implantations considered in this thesis were \u20ac25,165 for SAVR and \u20ac32,209 for TAVI in elderly patients and \u20ac21,800 for RVOTR in children. Re-interventions were associated with the highest healthcare costs (comparable to initial intervention costs). In-hospital antibiotic treatment for prosthetic valve endocarditis has the second highest healthcare costs (on average \u20ac8,069 for children after RVOTR and \u20ac8,923 in elderly patients after aortic valve implantation). Thrombolytic therapy for prosthetic valve thrombosis had the lowest costs of all prosthetic valve related events (\u20ac5,824). Multilevel generalized linear models showed that older age, female gender, comorbidities, low socioeconomic status, and complications were associated with increased annual healthcare costs in patients after heart valve implantations. The total healthcare costs of patients after heart valve implantations were compared with total healthcare costs of controls from the general population with comparable age, sex, comorbidities and socioeconomic status. In the three years following the heart valve implantation, healthcare costs of patients were higher than in controls, especially in the year of implantation (children \u20ac11,766 vs. \u20ac796, young adults \u20ac15,060 vs. \u20ac2,944, middle aged \u20ac16,104 vs. \u20ac4,612, and elderly \u20ac18,255 vs. \u20ac9,236). But also in the following years, healthcare costs of patients were higher than in controls, especially in children (year 2 \u20ac5,495 vs. \u20ac802; year 3 \u20ac5,015 vs. \u20ac786). In elderly patients, the costs of nursing homes were lower in SAVR patients than in the general population (\u20ac866 in year 1, \u20ac1,763 in year 2 and \u20ac1,990 in year 3 after the heart valve implantation versus \u20ac2,761 per year in controls), reflecting the selection of relatively healthy elderly (and therefore not living in nursing homes) to undergo SAVR.\n\nEarly Health Technology Assessment of TEHV\nThe third part of this thesis describes the early HTA of TEHV using the patient-level simulation model and input parameters described in the previous parts of this thesis. We focused on the use of TEHV in the aortic and pulmonary position. In the aortic position, we focused on elderly patients because the prevalence of aortic valve disease is the highest in these patients, due to degeneration of the native aortic valve (Chapter 8). In the pulmonary position, we focused on children because pulmonary valve disease is often caused by congenital heart valve disease (Chapter 9). In both studies, we estimated the cost-effectiveness, budget impact, and headroom of TEHV compared to existing heart valve substitutes using various scenarios for the performance of TEHV. The performance of TEHV was divided into three components: durability, thrombogenicity, and infection resistance. In both patient groups, improvement in durability was the most important driver of QALY gain and cost savings (ranging from 0.049-0.152 QALY and \u20ac118-\u20ac634 per SAVR patient, 0.023-0.074 QALY and \u20ac156-\u20ac586 per TAVI patient, and 0.031-0.083 QALY and \u20ac5,691-\u20ac20,568 per RVOTR patient for small improvements in durability to optimal durability of TEHV). Moreover, the headroom (i.e. the maximum increase in the price of TEHV compared to the price of existing heart valve substitutes) was sufficiently large for TEHV to be economically viable. The headroom varied from \u20ac38 per surgical aortic TEHV, \u20ac35 per transcatheter aortic TEHV, and \u20ac12 per pulmonary surgical TEHV if TEHV would only result in a small reduction in thrombogenicity to \u20ac6,323 per surgical aortic TEHV, \u20ac4,734 per transcatheter aortic TEHV, and \u20ac23,041 per pulmonary surgical TEHV if there would be no prosthetic valve related events at all using TEHV. The most individual benefits may be gained in children undergoing pulmonary valve replacement (i.e. right ventricular outflow tract reconstruction; RVOTR) with TEHV because the probability on re-intervention with existing heart valve substitutes is high and associated with high costs. However, the number of patients undergoing RVOTR in the Netherlands is small (85 RVOTR\/year). Assuming \u2018improved performance\u2019 of TEHV (-50% prosthetic valve-related events), the national cost savings in the next 10 years ranged from \u20ac1.9 million when 25% of RVOTR was performed with TEHV to \u20ac7.5 million when all RVOTR were performed with TEHV instead of existing heart valve substitutes. The individual benefits that may be gained by using TEHV in elderly patients undergoing aortic valve implantation (SAVR or TAVI) were smaller, because the risk of re-intervention with currently used bioprostheses was low in these patients. However, the relatively small individual QALY gains and cost savings with TEHV in elderly patients can result in large national health care savings due to the relatively large size of this patient population (1,931 SAVR\/year; 809-3,745 TAVI\/year). The national cost savings in the next 10 years of TEHV with 'improved performance\u2019 (-50% of prosthetic valve-related events) ranged between \u20ac2.8 million (SAVR) and \u20ac3.2 million (TAVI) when 25% of heart valve implantations was performed with TEHV to \u20ac11.2 million (SAVR) and \u20ac12.8 million (TAVI) when all heart valve implantations were performed with TEHV instead of bioprostheses.\n\nDiscussion and conclusion\nChapter 10 discusses how decision making in structural heart disease could be optimized from three perspectives. From a clinical perspective, decision making can be optimized by developing and using novel prognostic models that are able to simultaneously combine several longitudinally collected data during patient follow-up with these patients\u2019 outcome. From a patient perspective, supporting shared decision making by implementing patient information portals and decision aids will empower and serve the individual patient in balancing risks and benefits. From a societal perspective, information on cost-effectiveness should be used by policy makers making funding decisions to avoid the reimbursement of comparatively ineffective or inefficient healthcare interventions.\n\nFinally, in Chapter 11, the three lines of research in this thesis, implications of our results for different stakeholders, and recommendations for further research were discussed. We concluded that this thesis provided valuable information for different stakeholders. First, it informs biomedical companies developing TEHV about minimum performance requirements and maximum additional costs of TEHV in different target populations, which can guide priority setting of further research initiatives. Developers of TEHV should especially focus on improving durability of TEHV compared to existing heart valve substitutes, since this was the largest driver of QALY gains and cost savings. However, it was noted that the potential improvement in thrombogenicity of TEHV compared to existing heart valve substitutes is expected to result in larger benefits in other patient populations than discussed in this thesis (i.e. young adults or middle-aged patients eligible for mechanical heart valve substitutes). Moreover, the headroom was sufficiently large for TEHV to be economically viable. Second, it provides patients and clinicians with the first estimates of potential improvements in clinical outcomes with TEHV, which may result in faster adoption of TEHV in clinical practice. Finally, it informs healthcare payers about the possible entrance of TEHV to the market, the promising potential cost-effectiveness of TEHV and the expected large cost savings for the national healthcare budget, which may result in more timely decisions about reimbursement.","auteur":"Simone Huygens","auteur_slug":"simone-huygens","publicatiedatum":"20 februari 2019","taal":"EN","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/simonehuygens?iframe=true","url_download_pdf":"","url_epub":"","ordernummer":"FTP-202604091443","isbn":"978-94-6380-217-8","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Erasmus Universiteit Rotterdam","afbeeldingen":12528,"naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Erasmus Universiteit Rotterdam","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/10693","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/8"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=10693"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/10693\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":10696,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/10693\/revisions\/10696"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/12528"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=10693"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=10693"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}