{"id":10351,"date":"2026-04-09T11:11:15","date_gmt":"2026-04-09T11:11:15","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/roxan-helderman\/"},"modified":"2026-04-23T07:33:25","modified_gmt":"2026-04-23T07:33:25","slug":"roxan-helderman","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/roxan-helderman\/","title":{"rendered":"Roxan Helderman"},"content":{"rendered":"","protected":false},"excerpt":{"rendered":"","protected":false},"author":8,"featured_media":12730,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-10351","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","has-post-thumbnail","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"naam_van_het_proefschift":"Improving the HIPEC treatment delivery for colorectal cancer patients with peritoneal metastasis","samenvatting":"Dit proefschrift, getiteld \u2018Improving the HIPEC treatment delivery for colorectal cancer patients with peritoneal metastasis \u2013 THE HEAT AND TIME IS ON\u2019, biedt nieuwe inzichten in de optimalisatie van de behandeling van colorectale kankerpati\u00ebnten met peritoneale metastasen (PM). In Nederland is darmkanker de derde meest voorkomende vorm van kanker met ongeveer 13.000 nieuwe pati\u00ebnten per jaar. Het overlevingspercentage in een vroeg stadium van de ziekte is ongeveer 90%, maar neemt drastisch af wanneer uitzaaiingen in andere organen optreden. Naast de lever en de longen kunnen zich metastasen ontwikkelen in de buikholte. Indien onbehandeld is de overleving van pati\u00ebnten met PM slechts 5 maanden. Een waardevolle behandelingsoptie met de bedoeling om de overleving van deze pati\u00ebnten te verlengen, is de combinatie van cytoreductieve chirurgie (CRS) gevolgd door hypertherme intraperitoneale chemotherapie (HIPEC). Een verlengde overleving van 10-30 maanden werd aangetoond in verschillende klinische onderzoeken met CRS gevolgd door HIPEC. Tijdens CRS wordt alle zichtbare tumor in de buikholte verwijderd, gevolgd door een HIPEC-behandeling van 30-90 minuten. Dit houdt in dat een verwarmde (40-43 \u00b0C) chemotherapeutische oplossing door de buikholte wordt gecirculeerd om de achtergebleven microscopische kankercellen uit te schakelen na CRS. Hoewel studies hebben aangetoond dat CRS gevolgd door HIPEC de overleving van colorectale kankerpati\u00ebnten met PM verlengde, staat de rol van HIPEC momenteel ter discussie, omdat onlangs gerandomiseerde klinische onderzoeken geen overlevingsvoordeel hebben aangetoond na de toepassing van HIPEC. Het doel van dit proefschrift is om nieuwe inzichten te verschaffen om de HIPEC-toediening voor colorectale kankerpati\u00ebnten met PM te verbeteren.\n\nIn het eerste deel van dit proefschrift wordt een inleiding gegeven in de wereld van HIPEC. De werkzaamheid van HIPEC hangt af van acht HIPEC-behandelingsparameters; de keuze van het type geneesmiddel, concentratie van het geneesmiddel, behandelingsduur, temperatuur van de perfusie oplossing, toedieningstechniek, oplosmiddel, volume van de perfusie oplossing en pati\u00ebnten selectie. In hoofdstuk 2 wordt elke behandelparameter besproken en wordt een overzicht gegeven van de keuzes per behandelparameter. Over het algemeen werden de meeste colorectale kankerpati\u00ebnten met PM behandeld met oxaliplatine of mitomycine C (MMC) opgelost in dextrose of zoutoplossing gedurende een periode vari\u00ebrend van 30-120 minuten bij een temperatuur tussen 41-43 \u00b0C met behulp van de open of gesloten toedieningstechniek. Wereldwijd heeft elk instituut zijn eigen voorkeur wat resulteert in een grote variatie in de klinische toepassing van HIPEC. Om het resultaat van de HIPEC-behandeling te verbeteren, is het belangrijk om het behandelprotocol te optimaliseren. Dit kan worden bereikt door het effect van elke parameter afzonderlijk te kwantificeren. De rol en impact van elke behandelingsparameter moet worden bestudeerd in representatieve experimentele onderzoeken met behulp van een klinisch representatief diermodel en HIPEC-behandelopstelling.\n\nHoofdstuk 3 geeft een overzicht van beschikbare preklinische diermodellen die in HIPEC-onderzoek worden gebruikt. Afhankelijk van het doel en de behandelparameter die moet worden onderzocht, dient het gewenste model te worden bepaald. Grote dieren, zoals varkens, zijn ideale diermodellen om de temperatuurverdeling, farmacokinetiek, farmacodynamiek en bijwerkingen van HIPEC te bestuderen, omdat de grootte en anatomie vergelijkbaar zijn met die van de mens. Er zijn momenteel echter geen relevante PM-varkensmodellen beschikbaar, waardoor de evaluatie van het cytotoxische effect van HIPEC op de tumoren niet mogelijk is. Het effect van een HIPEC-behandelingsparameter op de tumoren bestuderen is veel gemakkelijker bij kleine dieren, zoals muizen, ratten en konijnen. Bij deze dieren is het vrij eenvoudig om kleine tumoren verspreid in de buikholte te cre\u00ebren. Ook het hanteren en huisvesten van kleine dieren is veel gemakkelijker en goedkoper. Naast het diermodel is het belangrijk om een experimentele HIPEC-behandelopstelling te ontwikkelen waarin de thermische- en geneesmiddelendistributie goed gecontroleerd wordt en waarbij systemische oververhitting van het dier wordt vermeden. Daarom moeten de juiste toedieningstechniek, stroomsnelheid, aantal instroomslangen, temperatuur en temperatuurregeling worden toegepast om een eerlijke vergelijking te maken tussen de verschillende manieren waarop de HIPEC-behandeling kan worden uitgevoerd.\n\nIn het tweede deel werd de impact van de HIPEC-behandelingsparameters; type geneesmiddelen, concentratie van het geneesmiddel en de temperatuur van de perfusie oplossing onderzocht op de geneesmiddelopname, celcyclusdistributie, DNA-schade en apoptose in een in vitro onderzoek. Blootstelling aan hyperthermie resulteerde slechts in een licht verminderde cel levensvatbaarheid en klonogeniciteit van verschillende colorectale kankercellijnen (Hoofdstuk 4). Geneesmiddelen op basis van platina, waaronder oxaliplatine, vertoonden een temperatuurafhankelijke synergie met warmte, wat resulteerde in: een verhoogde geneesmiddelopname, een stopzetting van de celcyclus, meer DNA-schade en hogere apoptotische niveaus. Dezelfde resultaten werden verkregen voor MMC, maar zonder synergie met warmte. Concluderend: hyperthermie verhoogt de effectiviteit van zowel oxaliplatine als MMC in colorectale kankercellijnen. Daarom zijn beide geneesmiddelen geschikt voor HIPEC, hoewel de juiste omstandigheden moeten worden bevestigd in een meer representatief preklinisch model.\n\nHulpmiddelen voor het uitvoeren van HIPEC-onderzoek bij kleine dieren worden onderzocht in deel 3. In hoofdstuk 5 presenteren we een gevalideerde, halfopen HIPEC-behandelopstelling waarin de temperatuurverdeling goed gecontroleerd en stabiel is gedurende een 90 minuten durende HIPEC-procedure bij ratten. Ratten die werden behandeld met behulp van een opstelling met vier instroom katheters resulteerde in een stabielere en homogenere thermische verdeling in vergelijking met een constructie met \u00e9\u00e9n instroom, met lagere standaarddeviaties en minder warmteverlies. De lichaamstemperatuur van de ratten werd stabiel gehouden door af en toe de staart te koelen. Deze gevalideerde HIPEC-behandelopstelling kan de nauwkeurigheid verbeteren in dierexperimenten die de impact van relevante behandelingsparameters op de werkzaamheid van verschillende HIPEC-protocollen onderzoeken. Om preklinisch HIPEC-onderzoek uit te voeren is het belangrijk om een representatief diermodel te gebruiken waarin de uitgroei van peritoneale tumorlokalisaties v\u00f3\u00f3r behandeling wordt bevestigd. Een grote uitchallenge voor het optimaal gebruik van orthotope diermodellen is niet-invasieve identificatie van kleine tumoren en het monitoren van tumor uitgroei over de tijd. Hiervoor evalueerden we in hoofdstuk 6 het gebruik van echografie als een eenvoudig en gebruiksvriendelijk beeldvormingsinstrument voor PM bij kleine dieren. We waren in staat om de uitgroei van PM te volgen. De mate van ziekte die werd gescoord met behulp van echografie was vergelijkbaar met aanwezigheid van de metastases in de buikholte. Dit bevestigt dat echografie een betrouwbare, niet-invasieve methode is om de groei van peritoneale tumoren bij ratten te detecteren en te kwantificeren.\n\nTot slot komt in deel 4 alle kennis uit de voorgaande delen samen in het laatste onderzoek. Nadat de uitgroei van metastasen verspreid in de buikholte bij ratten was bevestigd met behulp van echografie, werd de HIPEC behandeling uitgevoerd met behulp van oxaliplatine of MMC bij 38 \u00b0C of 42 \u00b0C gedurende 30, 60 of 90 minuten (Hoofdstuk 7). Een hogere instroomtemperatuur in combinatie met een langere behandelingsduur resulteerde in meer geneesmiddelopname, verminderde proliferatie en verhoogde apoptotische niveaus. Dit toont aan dat op oxaliplatine en MMC gebaseerde HIPEC-procedures zowel temperatuur- als duurafhankelijk zijn.\n\nDe algemene conclusie van dit proefschrift voor het \u2018Verbeteren van de HIPEC-behandeling voor colorectale kankerpati\u00ebnten met peritoneale metastase\u2019 is om ervoor te zorgen dat \u2018THE HEAT AND TIME ON IS\u2019. HIPEC kan een essentieel onderdeel zijn van de behandeling van colorectale kankerpati\u00ebnten met PM, mits toegepast onder hyperthermische omstandigheden en een behandelingsduur van minimaal 60 minuten. Het bereiken van een stabiele en uniforme medicijn- en temperatuurverdeling door het peritoneum is belangrijk en kan worden bereikt door meer instroom- en uitstroomkatheters te gebruiken. Hoofdstuk 8 is een discussie waarin alle onderzoeken die in dit proefschrift zijn opgenomen worden ge\u00efntrigeerd in het licht van de nieuwste relevante wetenschappelijke literatuur om toekomstige onderzoeksrichtingen te initi\u00ebren om de HIPEC-behandeling verder te verbeteren.","summary":"This thesis, entitled \u2018Improving the HIPEC treatment delivery for colorectal cancer patients with peritoneal metastasis \u2013 THE HEAT AND TIME IS ON\u2019 provides new insights towards treatment optimization for colorectal cancer (CRC) patients with peritoneal metastasis (PM). In the Netherlands, CRC is the third most common cancer with around 13,000 new patients each year. The survival rate at an early stage of disease is around 90%, but dramatically decreases when metastases occur in other organs. Besides the liver and lungs, metastases might develop throughout the peritoneal cavity. When left untreated, the overall survival of patients with PM is only 5 months. A valuable treatment option with the intent to prolong the survival of these patients is the combination of cytoreductive surgery (CRS) followed by hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC). A prolonged survival of 10-30 months was shown in several clinical studies performing CRS followed by HIPEC. During CRS, visible tumor depositions are removed, followed by a 30-90 minute HIPEC treatment, which means circulating a heated (40-43 \u00b0C) chemotherapeutic solution through the peritoneal cavity, to intentionally eradiate microscopic cancer lesions that are left behind after CRS. Although, studies showed that CRS followed by HIPEC prolonged the survival of CRC patients with PM, the role of HIPEC is currently under debate since recently randomized clinical trials did not show any survival benefit after the application of HIPEC. The goal of this thesis is to provide new insights that can help to improve the HIPEC delivery for CRC patients with PM.\n\nIn the first part of this thesis, an introduction in the world of HIPEC is provided. The efficacy of HIPEC depends on eight HIPEC treatment parameters; the choice of the type of drug, drug concentration, treatment duration, temperature of the perfusate, delivery technique, carrier solution, volume of the perfusate and patient selection. In Chapter 2 each treatment parameter is discussed and an overview of the choices per treatment parameter is provided. Overall, most CRC patient with PM were treated with oxaliplatin or mitomycin C (MMC) dissolved in dextrose or saline for a duration varying from 30-120 minutes at a temperature between 41-43 \u00b0C using the open or closed delivery technique. Worldwide, each institute has its own preference resulting in a large variation in the clinical application of HIPEC. In order to improve the HIPEC treatment outcome, it is important to optimize the treatment protocol by quantifying the effect of each parameter separately. The role and impact of each treatment parameter should be studied in an representative experimental setting, using a clinically representative animal and HIPEC model. An overview of available preclinical in vivo-models used in HIPEC research is provided in Chapter 3. Depending on the goal and treatment parameter to investigate, the desired model should be determined. Large animals, such as pigs, are ideal animal models to study the temperature distribution, pharmacokinetics, pharmacodynamics and side effects of HIPEC, because the size and anatomy are comparable to humans. However, there are currently no relevant PM pig models available, whereby the evaluation of the effect of HIPEC on tumor size or survival is hampered. Studying the effect of a HIPEC treatment parameter on the tumor lesions is much easier in small animals, such as mice, rats and rabbits. In those animals, it is rather easy to establish small tumor lesions throughout the abdominal cavity and the handling and housing of small animals is much easier and cheaper. Besides the animal model, it is important to develop an experimental HIPEC model in which the thermal and drug distribution is well-controlled, and systemic overheating of the animal is avoided. Therefore, the right delivery technique, flow rate, number of tubing, temperature and temperature control should be applied to make a fair comparison between different methods of delivering the HIPEC treatment.\n\nIn the second part the impact of the HIPEC treatment parameters type of drugs, drug concentration and temperature of the perfusate on the drug uptake, cell cycle distribution, DNA damage and apoptosis was investigated in an in vitro setting. Exposure to hyperthermia only resulted in a slightly decreased cell viability and clonogenicity of several CRC cell lines (Chapter 4). Platinum-based drugs, including oxaliplatin, showed a temperature-dependent synergy with heat resulting in increased drug uptake, a cell cycle arrest, more DNA damage and higher apoptotic levels. Same results were obtained for MMC, but without showing a synergy with heat. In conclusion, both drugs are suitable for HIPEC, although the right circumstances should be confirmed in a more representative preclinical model.\n\nTools to conduct HIPEC research in small animals is investigated in part 3. In Chapter 5, we present a validated semi-open HIPEC setup in which the temperature distribution is well-controlled and stable throughout a 90-minute HIPEC procedure in rats. Rats treated using a four-inflow setup resulted in a more stable and homogeneous thermal distributions compared to an one-inflow construction, with lower standard deviations and less thermal losses. The core temperatures of the rats were kept stable using occasional tail cooling. This validated design can improve accuracy in in vivo experiments investigating the impact of relevant treatment parameters on the efficacy of different HIPEC protocols. To conduct preclinical HIPEC research, it is important to use a representative animal model in which peritoneal lesions are confirmed before treatment. A major challenge for the optimal use of orthotopic animal models is non-invasive identification of tumor nodules and monitoring tumor outgrowth over time. To this end, we evaluated the use of ultrasound as a simple and easy-to-handle imaging tool for PM in small animals in Chapter 6. We were able to follow the tumor outgrowth, and to score the extent of disease using ultrasound, which was similar to ex vivo scores, thereby confirming that ultrasound is a reliable non-invasive method to detect and quantify peritoneal tumor outgrowth in rats.\n\nFinally, in part 4, all knowledge obtained in the previous parts is coming together in the final research. After peritoneal lesions were confirmed in rats using ultrasound, HIPEC was applied using oxaliplatin or MMC at 38 \u00b0C or 42 \u00b0C for 30, 60 or 90 minutes (Chapter 7). A higher inflow temperature in combination with a longer treatment duration resulted in more drug uptake, decreased proliferation and increased apoptotic levels, demonstrating that oxaliplatin- and MMC-based HIPEC procedures are both temperature- and duration-dependent.\n\nThe overall conclusion of this thesis towards \u2018Improving the HIPEC treatment delivery for colorectal cancer patients with peritoneal metastasis\u2019 is to make sure THE HEAT AND TIME IS ON. HIPEC can be an essential part of the treatment of PMCRC patients, if applied under hyperthermic conditions with a treatment duration of at least 60 minutes. Achieving a stable and uniform drug and temperature distribution throughout the peritoneum is very important and can be accomplished by using more inflow and outflow catheters. In Chapter 8 a discussion is provided on all the studies included in this thesis to integrate all topics into the light of the latest relevant scientific literature, outlining future research directions that aim to further improve the HIPEC treatment delivery.","auteur":"Roxan Helderman","auteur_slug":"roxan-helderman","publicatiedatum":"14 april 2023","taal":"EN","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/roxanhelderman?iframe=true","url_download_pdf":"","url_epub":"","ordernummer":"FTP-202604091106","isbn":"978-94-6469-201-3","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Universiteit van Amsterdam","afbeeldingen":12730,"naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Universiteit van Amsterdam","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/10351","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/8"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=10351"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/10351\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":10354,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/10351\/revisions\/10354"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/12730"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=10351"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=10351"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}