{"id":10327,"date":"2026-04-09T10:55:27","date_gmt":"2026-04-09T10:55:27","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/roos-jutten\/"},"modified":"2026-04-23T07:34:13","modified_gmt":"2026-04-23T07:34:13","slug":"roos-jutten","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/roos-jutten\/","title":{"rendered":"Roos Jutten"},"content":{"rendered":"","protected":false},"excerpt":{"rendered":"","protected":false},"author":8,"featured_media":12748,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-10327","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","has-post-thumbnail","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"naam_van_het_proefschift":"CAPTURING CHANGES IN COGNITION","samenvatting":"In dit proefschrift staat het meten van veranderingen in cognitief en dagelijks functioneren bij de ziekte van Alzheimer centraal. Alvorens een overzicht wordt gegeven van de belangrijkste resultaten van dit proefschrift, worden de onderwerpen dementie, de verschillende stadia van de ziekte van Alzheimer en het meten van klinische progressie kort besproken.\n\nDementie en de ziekte van Alzheimer\nDementie wordt gekenmerkt door geleidelijk toenemende achteruitgang in de cognitieve functies, zoals het geheugen, de aandacht en de taal. Hierdoor treden steeds meer problemen op in het dagelijks leven. In 2018 hadden in Nederland ongeveer 270.000 mensen een diagnose dementie. De verwachting is dat het aantal mensen met dementie de komende 20 jaar zal verdubbelen, omdat de bevolking ouder wordt en daarom meer risico loopt op het krijgen van dementie. Naar verwachting zullen de zorgkosten daardoor exponentieel stijgen. Dementie is daarmee niet alleen een belasting voor de persoon met dementie en zijn of haar omgeving, maar ook een enorme uitdaging voor de samenleving als geheel. Dementie kan worden veroorzaakt door verschillende hersenziekten, waarbij de ziekte van Alzheimer de meest bekende en meest voorkomende oorzaak is (~70% van de dementie diagnoses). De ziekte van Alzheimer kenmerkt zich door ophopingen van de eiwitten amyloid-beta en tau in de hersenen, wat leidt tot schade aan de hersencellen en uiteindelijk hersenkrimp. Het klinisch beloop van de ziekte van Alzheimer kan beschreven worden als een continu\u00fcm. Het allereerste stadium van de ziekte, waarin de pathologie zich manifesteert maar mensen nog geen of slechts subtiele klachten ervaren, wordt de preklinische fase genoemd. De eerste duidelijke klinische kenmerken van de ziekte van Alzheimer uiten zich vaak als problemen met het aanleren en ophalen van informatie (het geheugen). Deze fase van \u2018milde cognitieve stoornissen\u2019 (MCI) wordt gezien als mogelijk voorstadium van dementie. In dit stadium ontstaan gaandeweg steeds meer problemen met andere cognitieve functies, zoals de ori\u00ebntatie, taal, en het uitvoeren van handelingen. Wanneer de cognitieve problemen dermate zijn toegenomen dat ze interfereren met het dagelijks leven, spreken we van dementie. Als zodanig kan men dementie beschouwen als het laatste stadium van de ziekte van Alzheimer.\n\nHet meten van klinische progressie bij de ziekte van Alzheimer\nCognitieve problemen zijn het meest voorname klinische symptoom bij de ziekte van Alzheimer. Het cognitief functioneren kan worden gemeten aan de hand van een neuropsychologisch onderzoek (NPO). Het NPO bestaat uit tests die verschillende cognitieve functies beogen te meten, zoals het geheugen, aandacht, taal, en planning- en organisatievaardigheden. Alhoewel veelgebruikte neuropsychologische tests geschikt zijn voor het vaststellen van problemen in de cognitieve functies (diagnostiek), blijken ze minder geschikt om veranderingen over de tijd in kaart te brengen (progressie). E\u00e9n van de beperkingen van een NPO voor het meten van progressie is de lange afnameduur. Dit leidt ertoe dat testscores mogelijk worden be\u00efnvloed door vermoeidheidseffecten, of dat een testonderzoek moet worden afgebroken omdat het als te belastend wordt ervaren. Daarnaast heeft eerder onderzoek aangetoond dat veelgebruikte cognitieve tests ongevoelig zijn voor het meten van verandering over de tijd, met name bij mensen met MCI of beginnende dementie. Dit kan komen doordat de tests te makkelijk of te moeilijk zijn voor deze doelgroep, waardoor er over de tijd steeds eenzelfde score wordt behaald. Tenslotte zijn neuropsychologische testscores moeilijk te vertalen naar het dagelijks functioneren, en is de klinische relevantie van deze scores dus onduidelijk. Om te onderzoeken of er sprake is van problemen in het dagelijks functioneren bij (beginnende) dementie, wordt veelal gebruik gemaakt van vragenlijsten die activiteiten uit het dagelijks leven (ADL) beogen te meten. Het merendeel van bestaande ADL vragenlijsten blijkt echter onvoldoende geschikt om veranderingen te meten bij MCI en beginnende dementie. Dit kan komen doordat ze focussen op handelingen die pas relatief laat in het ziekteproces zijn aangedaan, zoals wassen en aankleden. Dit terwijl eerder onderzoek heeft aangetoond dat met name de ingewikkelde ADL activiteiten (IADL), zoals koken en de financi\u00ebn doen, eerder zijn aangedaan. Daarnaast zijn de meeste vragenlijsten verouderd, en bevatten dus geen hedendaagse activiteiten, zoals technologie-gerelateerde handelingen. Samengevat hebben veel bestaande cognitieve tests en ADL vragenlijsten kwaliteitsbeperkingen voor het meten van progressie bij MCI en beginnende dementie. Het is daardoor niet goed mogelijk om iets te weten te komen over de verbetering of verslechtering van het functioneren van mensen met (beginnende) dementie, terwijl dit inzicht erg belangrijk is voor een betere begeleiding en onderzoek naar nieuwe behandelingen. Er is dus, zowel in het onderzoeksveld als de klinische praktijk, behoefte aan een nieuw, kort meetinstrument, dat klinisch relevante cognitieve verandering kan meten bij MCI en beginnende dementie.\n\nDoel van dit proefschrift\nHet doel van dit proefschrift was om het meten van klinische progressie bij de ziekte van Alzheimer te verbeteren. In het eerste gedeelte beschrijven we de ontwikkeling van een samengesteld meetinstrument, gericht op de cognitieve functies en activiteiten uit het dagelijks leven die relevant zijn bij MCI en beginnende dementie. In het tweede gedeelte onderzoeken we belangrijke meeteigenschappen van dit nieuwe instrument, met een focus op de betrouwbaarheid en validiteit. In het derde gedeelte gaan we in op het meten van klinische veranderingen over de tijd, en onderzoeken we of ons nieuwe meetinstrument klinisch relevante veranderingen kan detecteren bij MCI en beginnende dementie.\n\nIn deel 2 van dit proefschrift beschrijven we een nieuwe methode om cognitie en het alledaags functioneren gerichter te meten bij MCI en beginnende dementie. In hoofdstuk 2.1 geven we een overzicht van de beperkingen van traditionele meetinstrumenten om progressie bij MCI en beginnende dementie in kaart te brengen, wat leidt tot de behoefte aan een nieuwe, korte en betrouwbare maat voor klinisch betekenisvolle cognitieve achteruitgang. We beschrijven de achtergrond en ontwikkeling van een nieuw samengesteld meetinstrument: de Cognitive-Functional Composite (CFC). De CFC is een combinatie van 7 bestaande cognitieve tests en de Amsterdam IADL vragenlijst, en deze selectie is gebaseerd op voorgaand onderzoek. Vervolgens lichten we de aanpak van de Catch-Cog studie toe, dat als doel heeft om de meeteigenschappen van de CFC te onderzoeken in een internationaal cohort bestaande uit mensen met MCI en beginnende dementie. We beschrijven onze hypotheses dat de CFC verandering over de tijd kan meten bij MCI en beginnende dementie, en dat de CFC gerelateerd is aan andere maten van ziekteprogressie. We besluiten met onze verwachting dat de CFC klinische progressie bij MCI en beginnende dementie gerichter en nauwkeuriger kan meten dan bestaande meetinstrumenten, en daarmee kan bijdragen aan het effectiever monitoren van het ziekteverloop en beter evalueren van nieuwe behandelingen.\n\nIn hoofdstuk 2.2 beschrijven we de ontwikkeling en validatie van een verkorte versie van de Amsterdamse IADL vragenlijst, die ge\u00efmplementeerd zal worden in de CFC. Hiervoor gebruikten we Amsterdam IADL gegevens van 1355 mensen uit verschillende diagnostische groepen die vaak gezien worden in een geheugenpolikliniek. Op basis van een iteratief proces waarbij we kwalitatieve en kwantitatieve analyses hebben gecombineerd, hebben we uiteindelijk 30 van de 70 activiteiten geselecteerd voor de korte versie. Daarmee is de afnameduur van de originele vragenlijst met ongeveer 10 minuten afgenomen. We toonden aan dat, hoewel aanzienlijk korter, de korte versie de goede meeteigenschappen van de originele versie heeft behouden. Ook vonden we dat de vragen van de korte versie een breed spectrum van activiteiten uit het dagelijks functioneren vertegenwoordigen. Bovendien gaven deskundigen aan dat de geselecteerde activiteiten relevant zijn bij beginnende dementie. Een vergelijking tussen de verschillende diagnostische groepen toonde aan dat Amsterdam IADL scores verslechteren naarmate de ernst van de ziekte toeneemt. Samengevat laat dit hoofdstuk zien dat de korte versie van de Amsterdamse IADL vragenlijst een effici\u00ebnte en gebruiksvriendelijke methode is om het dagelijks functioneren bij MCI en beginnende dementie te meten.\n\nIn deel 3 beschrijven we ons onderzoek naar de meeteigenschappen van de CFC, met een focus op de betrouwbaarheid en validiteit. Kort gezegd betekent betrouwbaarheid dat het instrument een accurate meting oplevert, en validiteit dat het meetinstrument daadwerkelijk meet wat het beoogt te meten. Beide aspecten zijn dus van groot belang voor de kwaliteit van een meetinstrument. In hoofdstuk 3.1 onderzochten we de betrouwbaarheid, waarbij we ons afvroegen of de CFC eenzelfde score oplevert wanneer het functioneren niet verandert. Dit deden we aan de hand van een test-hertest studie, waarbij gezonde deelnemers en mensen met MCI of beginnende dementie twee keer in korte tijd werden getest. Tussen de twee metingen zat 2 tot 3 weken, waarin we verwachten dat er geen voor- of achteruitgang optreedt. We vonden dat alle componenten van de CFC een gemiddelde tot hoge test-hertest betrouwbaarheid hebben, en dat de CFC score dus een stabiele maat is. Daarnaast hebben we pati\u00ebnten ge\u00efnterviewd nadat de CFC bij hen was afgenomen, om zo hun ervaringen met betrekking tot de duur en de belasting van de test te onderzoeken. De resultaten verkregen uit deze interviews tonen aan dat mensen met MCI en dementie de tests relevant vinden, en het testmateriaal helder en begrijpelijk is. Daarnaast bleek dat de afnameduur (20-25 minuten) als acceptabel en niet te belastend wordt ervaren.\n\nIn hoofdstuk 3.2 onderzochten we of dagelijks functioneren zoals gemeten met de Amsterdam IADL vragenlijst gerelateerd is aan hersenkrimp zoals gemeten op een hersenscan. We onderzochten dit in drie groepen uit een geheugenpolikliniek, namelijk mensen met subjectieve geheugenklachten, MCI of beginnende Alzheimer dementie. We vonden dat een slechtere Amsterdam IADL score samenhangt met minder grijze stofvolume, dus meer hersenkrimp. Ook vonden we dat deze relatie onafhankelijk is voor leeftijd, geslacht, opleiding en witte stofafwijkingen. Verder bleek dat de associatie tussen Amsterdam IADL scores en grijze stofvolume met name specifiek is in de hersenregio\u2019s die aangedaan zijn bij de ziekte van Alzheimer, zoals de hippocampus. Bij het herhalen van de analyses in de mensen met een positieve amylo\u00efd status vonden we dezelfde resultaten. Deze bevindingen illustreren dat de Amsterdam IADL vragenlijst problemen in het dagelijks leven kan detecteren die geassocieerd zijn met Alzheimer-specifieke neurodegeneratie. Dit impliceert dat de Amsterdam een valide maat is voor problemen in het dagelijks functioneren als gevolg van de ziekte van Alzheimer.\n\nIn hoofdstuk 3.3 beschrijven we het onderzoek naar de validiteit van de CFC als gecombineerde maat. Dit deden we op basis van de baseline gegevens van het Catch-Cog cohort, bestaande uit mensen met subjectieve geheugenklachten, MCI, beginnende dementie op basis van de ziekte van Alzheimer of dementie met Lewy lichaampjes. Bij alle deelnemers werd de CFC afgenomen, en daarna ook bestaande meetinstrumenten en andere referentiematen voor ziekte-ernst. Met behulp van deze gegevens hebben we verschillende kwaliteitsaspecten van de CFC onderzocht. Factoranalyse toonde aan dat de CFC drie onderliggende constructen reflecteert, namelijk geheugen, de executieve functies en dagelijks functioneren. Daarnaast vonden we dat een slechtere score op de CFC samenhangt met meer cognitieve achteruitgang zoals gerapporteerd door de naaste, slechtere kwaliteit van leven, hogere belasting voor de naaste, hogere mate van apathie en meer hersenkrimp. Dit laat zien dat de CFC ziekte-ernst reflecteert. Tot slot vonden we dat CFC scores minder be\u00efnvloed werden door plafond- en bodemeffecten dan bestaande meetinstrumenten, wat erop wijst dat de CFC een meer nauwkeurigere maat is.\n\nIn bovenstaande studies toonden we aan dat de CFC een betrouwbare en valide maat is om het cognitief en dagelijks functioneren te meten bij MCI en beginnende dementie. Bovendien vonden we dat de CFC deze dingen sneller en nauwkeuriger meet dan bestaande meetinstrumenten. In deel 4 richten we ons op de vraag of de CFC verandering over de tijd kan meten bij MCI en dementie. Daarnaast onderzochten we of cognitieve tests verschillen in hun gevoeligheid voor verandering over de verschillende fases van de ziekte van Alzheimer. In hoofdstuk 4.1 onderzochten we de gevoeligheid voor verandering over de tijd van de CFC, met behulp van longitudinale gegevens van het Catch-Cog cohort. Hiervoor werden mensen met geheugenklachten, MCI of beginnende dementie een jaar lang gevolgd. De CFC en traditionele meetinstrumenten werden afgenomen op baseline, en na 3, 6 en 12 maanden. We vonden dat de CFC verandering over de tijd detecteerde bij beginnende dementie. In deze groep detecteerde de CFC een grotere verandering in vergelijking met de traditionele meetinstrumenten. Daarnaast vonden we dat de functionele component van de CFC (de Amsterdam IADL vragenlijst) al achteruitgang kon detecteren in de MCI groep, terwijl de traditionele meetinstrumenten dat niet konden. Tot slot vonden we dat achteruitgang zoals gemeten met de CFC samenhing met achteruitgang in het functioneren zoals gerapporteerd door de naaste.\n\nIn de afgelopen jaren is het Alzheimeronderzoek zich meer gaan richten op vroegere stadia van de ziekte, met name de preklinische fase van de ziekte van Alzheimer. Het is echter niet bekend in hoeverre bestaande cognitieve tests verschillen in hun gevoeligheid om veranderingen over de tijd te meten in deze vroegere stadia van de ziekte. In hoofdstuk 4.2 onderzochten we daarom de gevoeligheid voor achteruitgang van veelgebruikte cognitieve tests in verschillende stadia van Alzheimer zoals gedefinieerd door de National Institute of Aging and Alzheimer\u2019s Association (NIA-AA) werkgroep, beginnend in de preklinische fase. Hiervoor combineerden we gegevens uit vier internationale cohorten, en selecteerden we mensen met Alzheimer pathologie. We classificeerden deze mensen in \u00e9\u00e9n van de vier NIA-AA stadia van ziekte-ernst, en onderzochten in elk stadium in hoeverre de cognitieve tests veranderden over de tijd. We ontdekten dat cognitieve tests per stadium verschillen in hun gevoeligheid voor achteruitgang. We zagen dat slechts enkele tests achteruitgang detecteren in de preklinische stadia van Alzheimer, terwijl de meeste tests achteruitgang kunnen detecteren in de MCI en dementie stadia. Tests die gevoelig blijken voor achteruitgang in de preklinische stadia zijn met name gericht op het geheugen, terwijl tests die gevoelig zijn in de MCI en dementie stadia ook gericht zijn op andere, meer globale cognitieve domeinen.\n\nConclusie\nOp basis van dit proefschrift kunnen we allereerst concluderen dat de CFC een geschikte maat is om klinische progressie te meten bij MCI en beginnende dementie bij de ziekte van Alzheimer. We vonden dat de CFC 1) gericht is op de cognitieve functies en dagelijkse activiteiten die relevant zijn bij MCI en beginnende dementie; 2) een betrouwbare maat oplevert; 3) gerelateerd is aan andere maten van ziekte-ernst; en 4) veranderingen over de tijd kan detecteren (Figuur 1). Het combineren van cognitieve tests en de Amsterdam IADL vragenlijst lijkt een zinvolle methode om klinisch relevante cognitieve achteruitgang te meten bij de ziekte van Alzheimer, zelfs al in stadia voordat er sprake is van dementie. Daarnaast levert de CFC een nauwkeurigere maat voor progressie dan traditionele meetinstrumenten die momenteel veelgebruikt worden in onderzoek. De CFC zou het onderzoek naar nieuwe behandelingen voor MCI en beginnende dementie dus kunnen verbeteren. Tot slot laten onze resultaten zien dat optimale tests voor het meten van cognitieve achteruitgang per stadium van de ziekte van Alzheimer verschillen. Dit betekent dat de selectie van tests aangepast dient te worden aan ieder stadium, om zo succesvol veranderingen over de tijd te kunnen meten. De resultaten van het onderzoek zoals beschreven in dit proefschrift dragen bij aan meer kennis over progressie bij de ziekte van Alzheimer, en hebben belangrijke implicaties voor zowel onderzoek als de klinische praktijk. Het nauwkeuriger meten van klinische progressie in verschillende stadia van de ziekte van Alzheimer zal leiden tot een betere monitoring van het ziekteverloop en het effectiever evalueren van nieuwe behandelingen.","summary":"Figure 1. of converging evidence for the Cognitive-Functional Composite as a measure for clinical progression in MCI and mild dementia, as provided in this thesis.\n\nwas addressed in chapter 4, with chapter 4.1 revealing differences in change on the CFC measures amongst SCD, MCI and dementia, and chapter 4.2 showing that individual cognitive tests vary in their sensitivity to change at different AD clinical stages as outlined in the NIA-AA research framework. Table 1 shows how the NIA-AA clinical staging and clinical syndrome staging schemes could be aligned, and which individual CFC cognitive tests were identified as sensitive in chapter 4.2. Although it should be noted the study in chapter 4.2 differed regarding study-sample and follow-up timeframe, the findings regarding the sensitivity of the CFC cognitive subtests were in agreement with the results obtained in chapter 4.1. Both studies suggest that the cognitive component of the CFC in its current form is 1) limited sensitive to changes in SCD (Stage 2); 2) partly sensitive to change in MCI (Stage 3), and; 3) evidently sensitive to change in dementia (Stage 4). Moreover, the finding that the majority of CFC cognitive tests were identified as sensitive in a large group of AD biomarker positive individuals at clinical Stages 3 and 4 (chapter 4.2), supports the use of the CFC in our target population of individuals with MCI and mild dementia due to AD. However, these results also imply that the CFC could potentially be further refined to improve its sensitivity to change in Stage 3, as some of the individual CFC cognitive tests did not seem to capture decline after one year in this stage.\n\nTable 1. Sensitive CFC measures identified in chapter 4.2.\nClinical status NIA-AA staging scheme Measures included in the CFC\nSCD Stage 2 Category Fluency, Word Recall\nMCI Stage 3 Category Fluency, Digit Span, Word Recognition, Word Recall\nDementia Stage 4 Category Fluency, Digit Span, Word Recognition, Word Recall, COWAT, Symbol Substitution\n\nCombining cognitive tests with a functional measure: the bridge to clinical meaningfulness?\nA recurring finding in this thesis was the added clinical value of the Amsterdam IADL Questionnaire as functional component of the CFC. For example, we found that associations between the CFC score and other measures of disease severity were mostly driven by the Amsterdam IADL score (chapter 3.3). Additionally, we showed that Amsterdam IADL Questionnaire is able to detect subtle impairment in individuals with SCD (chapter 2.1), and to capture decline over one year in MCI, whereas the cognitive component of the CFC failed to do so (chapter 4.1). These findings seem counterintuitive, as the assumed clinical trajectory of AD entails that cognitive impairment induces and thereby precedes functional impairment [7]. However, our findings do not argue against this conceptual understanding of cognitive impairment preceding functional change, but rather imply that existing paper-and-pencil cognitive tests may not provide the right tools to capture subtle cognitive decline. This is in line with previous studies that pointed towards the limited sensitivity of existing cognitive tests in early clinical stages of AD [8, 9]. A functional measure on the other hand, may be capable of capturing meaningful decline as reflected by increasing difficulties in complex activities of daily living. Previous studies on the Amsterdam IADL Questionnaire already demonstrated its added diagnostic and prognostic value to neuropsychological tests in dementia [5, 6]. The current thesis provides further evidence on the importance of the inclusion of a sensitive IADL measure to capture clinically cognitive decline in predementia stages of AD. More specifically, our results imply that the Amsterdam IADL Questionnaire could provide the missing link between cognitive test scores and clinical meaningfulness.\n\nWorldwide, researchers and regulatory agencies have expressed the need for novel, sensitive tools that capture clinically meaningful decline in predementia stages of AD [10, 11]. This is of particular relevance in the context of clinical trials, since evidence of efficacy on a clinical meaningful measure is required to achieve regulatory approval of novel therapeutic interventions [12]. In an attempt to develop novel measures and methods that yield components of both functional and cognitive skills, several other endeavors have been undertaken. Examples include the Clinical Dementia Rating scale (CDR-SB) [13] and the recently designed Alzheimer\u2019s Disease Composite Score (ADCOMS) [14]. However, the clinical meaningfulness of those measures is yet uncertain, especially for the ADCOMS procedure which has been largely statistically-driven [15]. Furthermore, we showed that both the CDR-SB and ADCOMS are prone to ceiling effects in MCI and mild dementia as compared to the CFC (chapter 3.3). We also showed that the CFC could provide a more refined and meaningful measure of clinical progression (chapter 4.1), and thereby offers advantages over the use of the CDR-SB as a measure of efficacy to effectively evaluate novel treatments targeting early symptomatic stages of AD.\n\nMethodological considerations\nThere are several methodological considerations that should be considered when interpreting the findings of this thesis.\n\nCohorts. Different cohorts were used in the studies included in this thesis. Studies on the CFC were performed using data from the Catch-Cog cohort, which is an international, observational cohort enrolling individuals with SCD, MCI, AD dementia and DLB. The prospective character of this cohort enabled us to perform an independent validation of the CFC, which is a unique aspect of this study. However, limitations of this cohort include possible heterogeneity due to differences in recruitment strategies across study centers (clinically-based versus community-based), and the fact that not all participants had biomarkers available to confirm neurodegeneration. Furthermore, the relatively small sample-sizes of the SCD and DLB groups limited the interpretation of our findings in these groups. As such, our investigation of the CFC in SCD and DLB remained of rather explorative nature.\n\nOther studies in this thesis were conducted using data from the Amsterdam Dementia Cohort (ADC), which is an observational memory-clinic cohort of the Alzheimer Center Amsterdam [16]. A major strength of this cohort is its extensive phenotyping. However, it should be noted that the Alzheimer Center Amsterdam is a tertiary memory-clinic specialized in young-onset dementia, resulting in a relatively young cohort that is less generalizable to older populations. In our last chapter, we combined data from the ADC with data from three North-American cohorts, including the community-based observational Harvard Aging Brain Study (HABS) cohort [17], the Alzheimer\u2019s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) [18] and National Alzheimer\u2019s\u2019 Coordinating Center (NACC) [19] research cohorts. Combining these four well-defined cohorts provided a large and unique sample of AD biomarker positive individuals covering the entire clinical spectrum of AD. However, pooling data across these studies had some limitations due to differences across cohorts regarding 1) cognitive tests that had been assessed; 2) time-intervals between follow-up visits; and 3) assessment methods to determine amyloid positivity. Furthermore, a general limitation of these observational cohorts includes the loss to follow-up, which can be regarded as non-random in that more severely affected individuals are probably earlier lost to follow-up [20]. This could have induced a selection-bias that may have affected the internal validity of our results.\n\nStudy design. The longitudinal study design of the Catch-Cog study including assessments at baseline, 3, 6 and 12 months may have influenced our results regarding the CFC\u2019s sensitivity to change over time. First, participants were only followed for one year, and it could be argued that this is rather short to observe evident decline in individuals with MCI or mild AD. However, both the A-IADL-Q and subtests of the CC were shown to be able to capture changes within the one-year timeframe [21, 22], so therefore we expected that one year would be sufficient to detect decline. Second, the time intervals between follow-up visits were relatively short, which may have led to practice effects on cognitive tests, particularly at 3 and 6-months follow-up visits. Practice effects reflect improvements in cognitive test performance that result from repeated exposure to the test [23]. They are a potential threat for longitudinal cognitive assessment, as they can underestimate true cognitive decline [24]. Previous studies on practice effects in the early stages of dementia are contradictory [25], but some of them have shown that practice effects on memory measures can be observed in people with MCI [26]. The results presented in this thesis are contradictory as well, as we found negligible practice effects in our test-retest study, while in our longitudinal study an improvement was observed in CFC cognitive test performance in SCD and MCI participants. Interestingly, this improvement was observed while alternate versions of word lists were used at each follow-up visit, implying that not the actual test material but rather the \u2018familiarity of being tested\u2019 may have induced practice effects [27]. More specifically, this could be attributed to reductions in anxiety, as levels of anxiety are often higher during first assessment and thereby negatively affect cognitive performance [28]. This further highlights that the concept of practice effects is rather complex, and that variables that impact these effects are not fully understood yet. As a result, it remains difficult to distinguish whether \u2018no change\u2019 in cognitive performance in our MCI cohort reflect absence of progression, or whether decline caused by progression was diminished due to factors such as practice effects.\n\nConstruct validation approach. A main challenge for the validation of the CFC was the absence of a gold standard for \u2018clinical progression\u2019. We aimed to obviate this with a construct validation approach, by including other clinical and biological measures as reference measures of disease severity. We included other cognitive and functional tests as reference measures of progression, however, a potential limitation of those tests was their expected limited sensitivity to change in our target population [29, 30]. Therefore, we also selected measures that would be less likely to suffer from range restrictions in scoring, such as informant-reports of cognitive decline, quality of life measures, and global cortical volume [31-33]. Altogether, the associations between the CFC and these \u2018silver\u2019 standards of clinical severity could provide converging evidence for the clinical relevance of the CFC.\n\nFurthermore, the inclusion of the traditional tests also enabled us to perform a direct head-to-head comparison between the CFC and traditional tests, which is a unique aspect of our study. In fact, we did not only perform an independent validation of the CFC, but of the traditional measures as well. This led to further evidence for the quality limitations of those traditional measures when assessing clinically meaningful cognitive decline in MCI and early dementia.\n\nConclusion\n\nBy investigating how the measurement of clinical progression in early AD could be refined, this thesis provided several insights on the progression of clinical symptoms due to AD in general. First, our findings further support that cognitive decline due to AD starts years before the onset of dementia, and that decline in preclinical and prodromal stages of AD could be captured by certain, but not all, neuropsychological tests. Moreover, our results highlight that clinical endpoints to asses change should be tailored to a specific clinical stage, in order to effectively capture cognitive decline in that stage. Our findings further imply that longer time intervals and tests addressing specific cognitive domains are needed to capture change at earlier clinical stages, that AD-related cognitive decline exponentially increases over the years, and that broader cognitive functions become increasingly affected. Finally, this thesis demonstrates the added value of measuring IADL functioning when assessing clinical progression in early stages of AD, implying that the utility of an everyday functioning measure goes beyond just its use for diagnostic purposes in dementia. We conclude that combining measures of cognitive and function is recommended to capture clinically relevant cognitive decline due to AD, even in clinical stages that occur before the onset of dementia.\n\nClinical implications\nAlthough it was our main focus to improve the measurement of progression in the context of research and clinical trials, the results presented in this thesis also imply the utility of the CFC for use in clinical practice. We showed that the CFC yields a concise measure that could be used to monitor disease progression after a diagnosis of MCI or dementia has been established. In many clinical settings such as memory clinics, it is not always feasible to perform a complete neuropsychological examination at each follow-up consult, due to time or financial constraints. Furthermore, patients often experience the examination as burdensome, which may cause them to abort the testing procedure [34].\n\nHowever, a quantified measure of cognition and function may assist the clinician in determining whether there has been progression compared to a previous visit. The CFC provides an efficient measure for that purpose, as the cognitive tests can be administered within half an hour. In the meantime, the Amsterdam IADL Questionnaire can be independently completed by an informant. It should, however, be noted that the CFC is partly based on the ADAS-Cog, which is not commonly used in clinical practice. As we did not compare the CFC with a full neuropsychological test battery, we cannot say whether the CFC outperforms a complete neuropsychological examination. However, results in chapter 4.2 suggest that far not all neuropsychological tests are sensitive to decline in early clinical stages of AD. We think that the CFC is less time-consuming and thereby probably less burdensome as compared to a full neuropsychological test battery, while sufficiently comprehensive enough to capture clinically relevant change over time. Additionally, our results imply that the addition of the Amsterdam IADL Questionnaire could enhance the ecological validity of the neuropsychological tests scores that are generally used in clinical practice.\n\nFuture perspectives\nAs AD clinical trials are moving towards pre-dementia stages [35], the sensitivity to change of the CFC in the MCI stage warrants further investigation, because the cognitive component did not detect decline in this stage over a period of one year. One approach to improve the sensitivity of the selected cognitive tests could be the use of IRT, which is the same scoring technique that is applied to the Amsterdam IADL Questionnaire. When applying IRT scoring, individual items are weighted based on their difficulty level, and this information is incorporated when calculating a total score based on an individual\u2019s responses [36]. For example, items that decline relatively early in the disease course require a higher level of the cognitive functioning to successfully endorse that item, and will thus be more heavily weighted for the total score. This may enhance the measurement precision of the cognitive component score, particularly at the early part of the clinical spectrum. Previous studies have indeed shown that IRT could improve the sensitivity to change of existing cognitive tests that were initially scored using classical test theory [37]. Furthermore, simulation studies have shown that IRT yields a better method to analyze repeatedly measured data as compared to sum-score based analyses, as sum-scores tend to overestimate within person variance and underestimate between person variance, which hampers the detection of change over time [38].\n\nWhereas we found that the CFC score declined over time, we did not investigate whether this change was associated with biological changes related to progression. Therefore, it would be interesting to relate longitudinal change on the CFC to changes in biomarkers of AD neurodegeneration, such as hippocampal atrophy or tau pathology [32, 39, 40], to examine whether the CFC captures clinical progression due to AD specific processes. Next to that, it would be interesting to further validate the CFC as outcome measure for progression in DLB, which is the second common cause of neurodegenerative dementia [41]. Limited evidence is available on the clinical course of DLB so far, and proper methods to capture changes in clinical symptoms are still lacking [42]. The Catch-Cog study results suggest that the CFC could be of use to measures progression DLB, however, research including a larger sample-size would be needed to elucidate this.\n\nFinally, the ultimate validation of the CFC would be to confirm its responsiveness to therapeutic intervention [43], which could, by definition, only be accomplished by implementing it in future clinical trials. A first step to achieve this is to convince regulatory agencies that the CFC is a suitable and feasible measure for use in clinical trials that aim to halt clinical progression in prodromal and mild AD, or the so-called Stage 3 and 4 patients [15]. In principle, both the FDA and European Medical Agency (EMA) encourage the use of composite endpoints to evaluate the efficacy of novel therapies and interventions aimed at those stages [12, 44]. However, they also stipulate that those composite measures should be 1) carefully designed, 2) validated in an independent prospective cohort-study, and 3) \u2018bear some relevance to existing tools for which historical experience exists\u2019. Most of these aspects have been addressed in the validation study of the CFC so far, which could advance the approval of the CFC as primary outcome measure of efficacy [45]. In this way, the CFC could contribute to the still ongoing quest for a disease-modifying therapy for AD.","auteur":"Roos Jutten","auteur_slug":"roos-jutten","publicatiedatum":"20 september 2019","taal":"NL","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/roosjutten?iframe=true","url_download_pdf":"","url_epub":"","ordernummer":"FTP-202604091051","isbn":"978-94-6380-427-1","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Vrije Universiteit Amsterdam","afbeeldingen":12748,"naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Vrije Universiteit Amsterdam","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/10327","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/8"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=10327"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/10327\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":10330,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/10327\/revisions\/10330"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/12748"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=10327"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=10327"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}