{"id":10297,"date":"2026-04-09T10:36:02","date_gmt":"2026-04-09T10:36:02","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/roderick-van-grootel\/"},"modified":"2026-04-23T07:35:33","modified_gmt":"2026-04-23T07:35:33","slug":"roderick-van-grootel","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/roderick-van-grootel\/","title":{"rendered":"Roderick Van Grootel"},"content":{"rendered":"","protected":false},"excerpt":{"rendered":"","protected":false},"author":8,"featured_media":12760,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-10297","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","has-post-thumbnail","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"naam_van_het_proefschift":"Speckle Tracking Echocardiography in Adult Congenital Heart Disease","samenvatting":"Een aangeboren hartafwijking (AHA) is verantwoordelijk voor een derde van alle aangeboren afwijkingen en daarmee ook de meest voorkomende. Ongeveer iedere 8 per 1000 levend geboren kinderen heeft een AHA, vari\u00ebrend tussen een simpel gaatje in het tussenschot van de hartkamers of boezems, tot complexe aandoeningen zoals bijvoorbeeld de transpositie van de grote slagaders.\n\nIn dit proefschrift zijn vier verschillende diagnose groepen onderzocht. Pati\u00ebnten met een vernauwing van de aortaboog, een zogenoemde coarctatio aortae, pati\u00ebnten met een vernauwing van de aortaklep, ofwel aortastenose, pati\u00ebnten met een tetralogie van Fallot, wat een combinatie is van 4 verschillende afwijkingen en pati\u00ebnten met een transpositie van de grote vaten, waarbij de longslagader is aangesloten op de linker kamer en de lichaamsslagader op de rechter kamer, dus precies verkeerd om. De afgelopen 40 jaar is er een enorme opmars geweest in zowel de diagnostiek van als de behandelingsmogelijkheden voor pati\u00ebnten met een AHA. Dit heeft geleid tot een enorme toename in de levensverwachting, op dit moment behaalt ongeveer 90% van alle kinderen met een AHA de volwassen leeftijd. Dat heeft er weer toe geleid dat het aantal volwassen pati\u00ebnten enorm is toegenomen. E\u00e9n van de redenen hiervoor is dat er al op hele jonge leeftijd een correctieve operatie of series van operaties kan worden uitgevoerd, maar desondanks blijft er vaak wel sprake van restafwijkingen. Die restafwijkingen zorgen ervoor dat deze pati\u00ebnten nu op volwassen leeftijd een toegenomen risico hebben op het krijgen van late complicaties. Denk dan aan het ontwikkelen van hartfalen, ritmestoornissen, nieuwe interventies en uiteindelijk zelfs vroegtijdig overlijden. Een groot deel van de volwassen congenitale cardiologie is gericht op het voork\u00f3men van deze complicaties en \u00e9\u00e9n van de manieren om een inschatting te maken van het risico op deze complicaties is met behulp van beeldvorming.\n\nEen innovatieve manier om naar de functie van het hart te kijken is door gebruik te maken van zogenaamde \u201cSpeckle tracking echocardiografie (STE)\u201d. Een \u201cspeckle\u201d, letterlijk vertaald \u201cspikkel\u201d, ontstaat doordat een geluidsgolf die gebruikt wordt bij echo, weerkaatst op een stukje hartspier. Een echoplaatje is als het ware opgemaakt uit een grote verzameling van deze reflecties, en door deze \u201cspeckles\u201d te volgen, is het mogelijk om het samentrekken van de hartspier te bestuderen op een kwantitatieve manier. Onderzoek heeft aangetoond dat het mogelijk is om een verminderde pompfunctie aan te tonen met STE, zelfs wanneer conventionele meetmethoden nog geen vermindering laat zien. Het is dus mogelijk om in een vroeger stadium, ofwel subklinisch, een verminderde kamerfunctie aan te tonen. Dat is belangrijk, aangezien die verminderde functie kan uitmonden in hartfalen, en dat mogelijk door tijdig ingrijpen voorkomen kan worden. Doordat STE dysfunctie eerder kan aantonen, kan een arts eerder aanpassingen aan de behandeling doen en zo mogelijk voork\u00f3men dat een pati\u00ebnt daadwerkelijk klachten krijgt.\n\nHet doel van dit proefschrift is tweeledig. Ten eerste het beschrijven van innovatieve echotechnieken en de normaalwaardes die we hierbij vinden in een gezonde populatie en vaststellen welke persoons eigenschappen deze waardes be\u00efnvloeden. En ten tweede het beoordelen van deze nieuwe metingen in pati\u00ebnten met een AHA. De gegevens verkregen van de gezonde studiegroep maakt het mogelijk om gegevens van de verschillende pati\u00ebntengroepen te kunnen vergelijken en interpreteren. Hoofdstuk I bevat een inleiding en tevens een indeling van hoe dit proefschrift is opgebouwd.\n\nDeel I \u2013 Echocardiografische normaalwaarden in een gezonde Nederlandse populatie\nDe onderzochte variabelen zijn globale longitudinale strain wat zoveel betekent als de maximale verkorting van de hartspier tijdens het aanspannen (systolische fase) van het hart. Een andere variabele is de snelheid waarmee de hartspier verkort of verlengd, zgn. \u201cstrain rate\u201d.\n\nDoor de globale longitudinale strain in de linker kamer te meten, krijg je informatie over de systolische functie van de linker kamer. Strain rate is een eenheid waarnaar gekeken wordt om een indruk te krijgen over de relaxatie van de hartspier. De strain rate gemeten in de vullingsfase van de linker kamer zegt dus iets over de snelheid waarmee de linker kamer weer verlengd. Met STE kan dus zowel de knijpkracht als de ontspanningsfase gekwantificeerd worden. Deze variabelen zijn niet beperkt tot alleen de linker kamer, ook de rechter kamer en bijvoorbeeld de linker boezem kan zo geanalyseerd worden.\n\nHet eerste deel van dit proefschrift richt zich op het verkrijgen van normaalwaarden van variabelen verkregen met STE in een gezonde Nederlandse populatie. Dit zijn vrijwilligers die waren ge\u00efncludeerd in de Navigator-studie; een studie waarbij elke leeftijdsdecade even sterk was vertegenwoordigd (van 20 tot 72 jaar, elke decade had minimaal 28 vrijwilligers, en binnen elke decade waren evenveel mannen en vrouwen ge\u00efncludeerd).\n\nDie studies zijn van belang omdat normaalwaarden be\u00efnvloed kunnen worden door onder andere lichaamsbouw, en de Nederlandse bevolking de langste van de wereld is. En lichaamsbouw is van invloed op de grootte van het hart. Hoofstuk II beschrijft de resultaten van conventionele echocardiografische metingen in een groep gezonde vrijwilligers. Hieruit bleek dat in het algemeen de dimensies van de verschillende compartimenten van het hart groter waren, en volgens de Europese richtlijn zelfs te groot was. Dit bleef zo ook nadat er werd gecorrigeerd voor lichaamsbouw of lichaamslengte. Functionele metingen daarentegen kwamen goed overeen met de gestelde afkapwaarden van de Europese richtlijn. Dat is te verklaren doordat deze variabelen een relatieve maat zijn. Bijvoorbeeld de absolute diameter van een linker kamer is gemiddeld genomen groter, terwijl de ejectie fractie (fractie bloed die bij systole de lichaamsslagader in wordt gepompt) wel gelijk is. De conclusie was dan ook dat vooral functionele beoordeling de voorkeur heeft.\n\nIn Hoofdstuk III is de functie van de linker boezem onderzocht met de traditionele methode, die gebaseerd is op volume metingen, \u00e9n met globale longitudinale strain en strain rate. De linker boezem heeft drie verschillende fasen: opvangen van bloed tijdens de systole, het passief vullen van de linker kamer en de actieve vullingsfase. Er wordt momenteel alleen naar de grootte van de linker boezem gekeken, terwijl functie veel meer inzicht kan geven. Functie van de linker boezem was leeftijds- maar niet geslacht afhankelijk. Daarbij was de spreiding in metingen groter wanneer met volumes werd gekeken dan wanneer met STE werd gekeken. Het voordeel van STE is dat deze techniek niet afhankelijk is van verschillende aannames wat bij volumetrische metingen wel het geval is. Dat maakt STE analyses betrouwbaarder en een ander bijkomend voordeel is dat alle drie de fases van de linker boezems in \u00e9\u00e9n keer gemeten kunnen worden met STE, versus 3 verschillende metingen met qua volume. Vervolgstudies zijn nodig om duidelijke afkapwaarden te kunnen formuleren.\n\nIn hoofdstuk IV ligt de focus weer op de linker kamer. Met STE is naar de vullingsfase (diastole) van het hart gekeken en deze werd vergeleken met de huidige variabelen waarmee momenteel naar diastolische functie wordt gekeken. Een aantal conclusies kon worden getrokken: het meten van diastolische functie van de linker kamer met strain rate was heel goed uitvoerbaar, vroege diastolische strain rate was afhankelijk van leeftijd en van geslacht, en als laatste kwam het ook zeer goed overeen met de conventionele echomethode van meten. Een eerdere studie had al aangetoond dat diastolische strain rate als toevoeging aan het huidige algoritme betere resultaten gaf qua diagnostiek, maar in die studie werd geen rekening gehouden met het feit dat een hogere leeftijd, een lagere strain rate gaf. Deze conclusie gecombineerd met eerder werk zal hopelijk leiden tot nog verdere verbetering van diagnostiek.\n\nIn hoofdstuk V wordt gekeken naar de klep tussen de rechter kamer en rechter boezem; de tricuspidalisklep. Een betrouwbare en nauwkeurige meting van de grootte van deze klep is klinisch van belang. De grote vraag is wanneer een verwijde of gedilateerde klep moet worden gecorrigeerd. Nu wordt dat vaak alleen gedaan wanneer er om een andere reden hartchirurgie plaatsvindt. Een pati\u00ebnt met een verwijde klepring die nog niet lekt, heeft t\u00f3ch baat correctie van de verwijding. In dit hoofdstuk is er gezocht naar de beste manier om die klepring in beeld te krijgen, met zowel twee- en drie-dimensionale echocardiografie, \u00e9n een nieuwe techniek waarbij simultaan op een systematische manier naar de rechter kamer wordt gekeken, op basis van anatomische ijkpunten genaamd simultane multiplane imaging. Hieruit kwam naar voren dat tricuspidalisgrootte wel geslachts- en niet leeftijdsafhankelijk is, en konden we normaalwaarden formuleren. De conclusie was dat drie-dimensionale echocardiografie de voorkeur heeft, maar als dit niet mogelijk is, twee-dimensionale simultane multiplane imaging een goed alternatief is.\n\nHoofdstuk VI geeft een overzicht van verscheidene beeldvormende technieken die kunnen worden gebruikt voor de visualisatie van de rechter kamer, te weten echocardiografie en MRI. Er is niet verder ingegaan op CT, alhoewel daar zeker een rol voor is, bijvoorbeeld wanneer MRI gecontra-indiceerd is. Echocardiografie is het meest gebruikte onderzoek, maar het grootste nadeel is de afhankelijkheid van goede echovensters. En de rechter kamer is niet echt echogeniek door de ori\u00ebntatie van de rechter kamer in de borstholte, direct achter het borstbeen. Om die reden schrijven de huidige richtlijnen voor dat de rechter kamer vanuit verschillende echovensters moet worden gevisualiseerd. Hoewel dit goed is ge\u00efntegreerd in de kliniek, denken wij dat de techniek gebruikt in hoofdstuk V, simultane multiplane imaging een beter alternatief is, zeker in combinatie met de anatomische ijk punten. Visualisatie van de rechter kamer heeft diagnostische en prognostische informatie, om die reden is het onderzoeken van de functie van de rechter kamer en het kwantificeren hiervan, klinisch zo belangrijk.\n\nHoofdstuk VII is een kort artikel waarin de resultaten zijn weergegeven van een meta-analyse naar globale longitudinale strain van de linker kamer. Vooralsnog zijn er geen referentiewaarden van globale longitudinale strain opgenomen in de richtlijnen. Deze meta-analyse is een poging om \u00e9\u00e9n van de hordes te overkomen, namelijk het defini\u00ebren van een onderwaarde van normaal. In totaal werden zestien papers ge\u00efncludeerd, daaruit kwam een gemiddelde globale longitudinale strain waarde van -20.7%. Acht papers hebben individuele pati\u00ebnt data aangeleverd, wat resulteerde in een groep van 2396 vrijwilligers. De mediane globale longitudinale strain waarde van deze groep was -21.0% en dit bleek zowel leeftijdsafhankelijk te zijn, als wel van het software pakket wat was gebruikt. Tomtec gaf de hoogste waarden, Siemens de laagste, maar de onderwaarde van normaal was voor ieder software pakket vergelijkbaar; een strain waarde lager dan -16.0%, is indicatief voor een verminderde pompfunctie van het hart.\n\nEen van de mogelijke oorzaken van rechter kamer dysfunctie is een lekkende pulmonaalklep. Vooral in pati\u00ebnten met tetralogie van Fallot is dit een veel voorkomend probleem. Europese richtlijnen schrijven voor dat een chirurgische of percutane interventie moet worden overwogen wanneer de ernst van het lekken toeneemt, de rechter kamer in grootte toeneemt, en ook wanneer de pati\u00ebnt klachten begint te ervaren. De rationale is dat men moet ingrijpen voordat er vermindering van de kamerfunctie optreedt omdat dit onomkeerbaar kan zijn. In hoofdstuk VIII beschrijven we alle methoden die met echo kunnen worden gebruikt om de ernst van het lekken van de pulmonalisklep te kijken. Die hebben we vervolgens vergeleken met MRI (de gouden standaard). Dit is uitgevoerd in pati\u00ebnten met tetralogie van Fallot. Tien verschillende echocardiografische parameters werden beoordeeld, en allen correleerden goed met de op MRI verkregen ernst van de pulmonalislekkage. Individueel overschatte deze de ernst van de lekkage, maar een combinatie van 2 kon goed differenti\u00ebren tussen milde\/matige en ernstige lekkage. De conclusie was dat de combinatie van diastolische flow reversal en pressure half time <100ms de beste combinatie was.\n\nDeel 2 \u2013 Prognostische waarde van myocardiale deformatie in volwassenen met aangeboren hart afwijkingen.\nDe volgende hoofdstukken richten zich op het bepalen van prognostische waarde van STE in specifieke diagnose groepen.\n\nIn hoofdstuk IX werden klinisch stabiele pati\u00ebnten met tetralogie van Fallot onderzocht met STE en vervolgd (mediane duur 6 jaar), met als doel het bepalen of verminderde strain van de linker en\/of rechter kamer geassocieerd is met een slechtere uitkomst. Er werd gekeken naar globale longitudinale strain en rotatie van de linker kamer op basaal en apicaal niveau. Het primaire eindpunt was een samengesteld eindpunt van sterfte en hartfalen, het secundaire eindpunt van sterfte, hartfalen, hartritmestoornissen, re-interventie en ziekenhuisopname. De conclusie was dat verminderde linker kamer longitudinale strain voorspellend was voor sterfte en hartfalen, onafhankelijk van de huidig gebruikte ejectie fractie. Echter, dit was niet onafhankelijk van de functie van de rechter kamer. De tweede conclusie was dat rotatie op apicaal niveau voorspellend was voor het secundaire eindpunt, onafhankelijk van al bekende voorspellende factoren zoals ejectie fractie, QRS-duur, leeftijd en rechter kamer functie.\n\nApicale rotatie verbetert normaal gesproken als compensatie mechanisme wanneer de longitudinale verkorting verminderd. In hoofdstuk X keken we bij pati\u00ebnten met tetralogie van Fallot naar diastolische functie gemeten met STE en met de conventionele methode. De conclusie was dat diastolische strain was verminderd en geassocieerd met slechtere uitkomst (primair en secundair eindpunt zoals in hoofdstuk IX).\n\nIn Hoofdstuk XI hebben we gekeken naar pati\u00ebnten met een rechter kamer die de systemische circulatie ondersteunt, als gevolg van een transpositie van de grote aderen. Zowel klinische, echo en bloed biomarkers werden geanalyseerd. Gedurende een mediane follow-up van 6 jaar, haalden 19 van de 85 (22%) pati\u00ebnten het gecombineerde eindpunt van sterfte of hartfalen en 29(34%) het gecombineerde eindpunt van mortaliteit of ritmestoornis. Een hele reeks aan bloed biomarkers bleek voorspellende waarde te hebben in deze groep pati\u00ebnten, waarvan GDF-15 het meest veelbelovend lijkt, sterker nog dan het veel gebruikte NT-proBNP (de andere markers waren high sensitive troponine-T en CRP, galectin-3, red cell distribution width, eGFR en hemoglobine). De voorspellende waarde van STE was beperkt, terwijl simpele lineaire metingen wel voorspellende informatie hadden. Dit suggereert dat een meer diagnose-specifieke benadering wat betreft dit onderzoek nodig is, evenals behandeling, en dat er een grote rol voor bloed biomarkers is weggelegd bij deze pati\u00ebnten.\n\nDe laatste drie hoofdstukken richten zich op de linker kamer in een hoge druk setting, door een aangeboren aortaklepstenose dan wel een coarctatie van de aorta. In hoofdstuk XII zijn klinisch stabiele pati\u00ebnten met een aortastenose onderzocht en gevolgd gedurende een mediane duur van 6 jaar. Leeftijd en linker kamer volume en ejectie fractie was gecorreleerd met zowel systolische als diastolische strain, maar ook met conventionele parameters die gebruikt worden om de diastolische functie te bepalen. Opvallend is dat de aanwezigheid van hypertensie leidde tot een verminderde diastolische strain, evenals NT-proBNP en een grotere hartmassa. Ook bleken STE metingen geassocieerd met een slechtere prognose (sterfte, hartfalen, ritmestoornis, ziekenhuisopname, trombo-embolische events en re-interventie), onafhankelijk van NT-proNBP, linker boezem grootte en aantal re-interventies voorafgaand aan inclusie.\n\nIn hoofdstuk XIII en XIV wordt een cohort beschreven van pati\u00ebnten met een coarctatie. We vonden een lagere globale longitudinale strain in pati\u00ebnten vergeleken met controles terwijl de ejectie fractie normaal was. Hogere bloeddruk en linker boezemgrootte leidde tot lagere strain waardes, wat impliceert dat strain metingen beter in staat zijn om een verminderde functie van de hartspier aan te tonen, en dat een chronisch hoge druk situatie leidt tot een verminderde linker kamerfunctie. Ook de diastolische strain waarden waren significant lager en daarnaast geassocieerd aan cardiovasculaire events. Hetzelfde gold voor linker boezemgrootte.\n\nConcluderend kunnen we stellen dat de nieuwe echotechnieken zoals strain en strainrate een belangrijke bijdrage leveren aan de diagnostiek maar ook aan de risico inschatting op complicaties bij mensen met een aangeboren hartafwijking. Verder onderzoek is nodig, met name meer gericht op specifieke ziektebeelden, daarnaast is meer aandacht voor de linker en rechter boezem ook van belang.","summary":"Discussion and future perspectives\n\nThe aims of this thesis are twofold: One, to establish reference values for a variety of echocardiographic markers and determine influences of patient characteristics. And two, to identify prognostic markers which should consequently be utilized for risk-prediction, all to further reduce morbidity and mortality in patients with congenital heart defects.\n\nPart I\nPart I of this thesis assessed the first aim. The results are summarized in table 1 which presents an overview of the mean values that were found for each different echocardiographic measurement and per diagnosis group. This has resulted in interesting findings in the so-called \u201cNavigator cohort\u201d of healthy volunteers, which are underlined here: With regard to conventional echocardiographic assessment; as a rule of thumb echocardiographic linear and volumetric measurements in a Dutch population do not necessarily coincide with limits of normal as provided in European guidelines (1, 6). However, echocardiographic functional measurements such as left ventricular ejection fraction do neatly coincide with these guidelines. The latter can be explained by the fact these are often relative measures, where actual size is nullified due to dividing to measures with one another.\n\nThe Navigator cohort was also instrumental for the understanding and interpreting of strain analysis indices; what can be interpreted as normal, which patient characteristics influence strain analysis? This information is especially valuable when comparing them with patient data, as we have done in this thesis. For both systolic strain and diastolic strain rate, age, sex and blood pressure are significantly correlated. As a result of the Navigator data, we had good comparison data and we could conclude that both systolic and diastolic function are reduced in adult congenital heart disease patients. Congenital heart disease can roughly be divided in left- and right-sided pathology.\n\nWe found that in left-sided congenital heart diseases, left ventricular function is affected in different degrees; left ventricular function was reduced in patients with congenital aortic stenosis and repaired coarctation aortae, and we found slightly lower values for the first group: Mean LV GLS was -15.3% \u00b1 3.2 vs -17.6% \u00b1 2.9. A direct comparison is not viable between the groups given the different pathology, however age was roughly similar (table 1). Diastolic function measured using early diastolic strain rate was also more significantly reduced in congenital aortic stenosis patients: 0.66s-1 \u00b1 0.18 vs 0.75s-1 \u00b1 0.17. The fact that both systolic and diastolic function are worse, is less surprising; systolic and diastolic function are highly correlated with one another (31, 32).\n\nTable 1 - Presenting an overview of the mean values found in this thesis:\nHealthy controls: Age 44.6 \u00b1 13.8, Vendor Qlab, Feasible 96%, 97%, 87%, 80%, 78%, 80%. Values: GLS -21.0 \u00b1 2.0, GLSre 1.21 \u00b1 0.20, GCS -25.4 \u00b1 5.0, LA GLS 39.6 \u00b1 6.3, GLSre -2.76 \u00b1 0.63, GLSra -2.57 \u00b1 0.62.\nSystemic right ventricle: Tomtec, Feasible 90%, 90%, 90%, 80%, 75%. Values: RV GLS -13.8 \u00b1 3.4, Free wall strain -15.5 \u00b1 3.9, Septal strain -12.4 \u00b1 3.3, GRS -13.6 \u00b1 3.1, GCS -18.9 \u00b1 13.5.\nTetralogy of Fallot: Age 33.2 [25.5 - 42.0], TomTec, Feasible 100%, 100%, 91%, 85%, 91%. Values: LV GLS -17.6 \u00b1 3.6, GLSre 0.77 \u00b1 0.22, RV GLS -16.5 \u00b1 5.1, GCS -18.4 \u00b1 4.1, GRS -15.4 \u00b1 4.1.\nAortic stenosis: Age 33.4 [25.5 - 42.8], TomTec, Feasible 97%. Values: LV GLS -15.3 \u00b1 3.2, LV GLSre 0.66 \u00b1 0.18.\nAortic coarctation: Age 34 \u00b1 13, TomTec, Feasible 95%. Values: LV GLS -17.6 \u00b1 2.9, LV GLSre 0.75 \u00b1 0.17.\n(Measurements include Age, Vendor, GLS, GLSre, GCS, GRS, GLSra for LV, RV, and LA).\n\nLess self-evident is that left ventricular function is reduced in patients with tetralogy of Fallot, given the fact that the congenital anomalies are located in the right-side of the heart. Strain analysis revealed that both systolic and diastolic function are reduced when compared to healthy controls. Previous studies have suggested several mechanisms for this finding, all of which relate to the right ventricle negatively impacting the left ventricle (33-36). For instance apical rotation is often reduced in tetralogy of Fallot patients, which means a reduced twisting and consequently untwisting motion. This results in reduced longitudinal shortening and lengthening of the left ventricle. Reasons for the impaired apical rotation are a dilated right ventricle and\/or reduced right ventricular function. What is most striking about this, is that conventional echocardiographic markers fail to detect this deterioration (for instance left ventricular ejection fraction). Ultimately the information gained in Part I, made it possible to explore whether myocardial deformation contains prognostic information in adults with congenital heart disease, as was done in Part II of this thesis.\n\nChallenges that are encountered when implementing new markers\nNew quantification tools can be useful for clinical practice, especially when these outperform current diagnostic tools. For interpretation purposes, adequate understanding of normal ranges is needed, as well as factors that can influence them. The first chapter assessed conventional echocardiographic markers in healthy controls, demonstrating the strong influences of demographic features. Correct reference values are essential in the search for novel diagnostic techniques. There is ample evidence already present and distilled into the ESC guidelines, however some interesting results were found. The main conclusion is that dimensional and volumetric measurements should be interpreted with care, whereas functional assessment coincides very well with guideline reference ranges.\n\nIn the following chapters strain analysis was used to establish reference ranges in order to be able to compare patient data in Part II. These papers are of critical importance if solid recommendations are to be endorsed by the European and American guidelines, which is as of yet not possible. Solid reference ranges have not yet been formulated, which is in part due to the difficulty that goes with getting these data published, which is interesting considering their clinical importance. Another explanation comes from heterogeneity between vendors, influence from age and, to a lesser extent, load dependency. The joint standardization initiative of both ASE\/EACVI and the industry was started to tackle the first of these (12, 37). Since their formation significant steps have been made which has resulted in the current situation where the differences between vendors are still statistically significant, though one can argue whether these are also clinically significant. An increasing number of studies are being published concluding that global longitudinal strain is equal or even better than ejection fraction in regard to variability both in test-retest situations as well as between vendors (38, 39). Formulating a solid lower limit normal with regard to left ventricular global longitudinal strain is essential for adopting this technique, arguably the only obstacle against implementation into clinical practice is a systematic review and meta-analysis regarding the different strain measurements. That is why the data presented in Chapter VII is so important. In this meta-analysis we found that a global longitudinal strain value of less than -16% is indicative for myocardial dysfunction.\n\nDiastolic strain rate analysis\nFor left ventricular diastolic function assessed with speckle-tracking software, few studies have been published (18, 19, 40-42). It is crucial that studies on normal values regarding speckle-tracking derived diastolic function are performed and published. In this thesis, we found that left ventricular diastolic function was reduced in most patients. Especially, those with congenital aortic stenosis and coarctation of the aorta. Both diagnoses result in a pressure loaded ventricle, which would explain these findings (31). It is reasonable that valvular function affects myocardial function and relaxation more severely, but it is impossible to know which variable attributes to reduced diastolic function and more importantly, to what extent.\n\nBoth previous diagnoses consist of left-sided pathology. However tetralogy of Fallot only affects the right ventricle. Though significantly lower values for left ventricular global longitudinal strain were found, (with a significant part was within normal ranges), left ventricular global diastolic strain rate was significantly reduced and below normal. Studies have identified the presence of an interaction between the left and right ventricle and vice versa (33-36). Just as the twisting movement of the left ventricle enhances systolic function, this untwisting enhances diastolic function (43, 44). We know from previous research that the right ventricle can impair this twisting motion (33, 45, 46). This could in part explain why diastolic function is reduced. As such, rotational movement contains valuable information but is not measured in daily practice. This may be in part because of the lower feasibility of especially the apical short axis view, however based on our results, we do recommend to try and obtain this data in clinical practice.\n\nPart II\nIn Part II of this thesis the second aim was addressed. In the first part we concluded that overall, systolic and diastolic strain measurements were significantly reduced in adult patients with congenital heart disease. Table 2 presents an overview of the most important findings of Part II. In essence, we found that left ventricular systolic and diastolic strain measurements were associated with the occurrence of cardiovascular events and we can conclude that these variables are useful for risk-stratification, with the emphasis on \u201cleft ventricular\u201d. Which is what would be expected in patients with left-sided pathology. However, also in patients with tetralogy of Fallot, where right ventricular dysfunction is often encountered, left ventricular apical rotation was associated with cardiovascular events. Right-sided problems are often well tolerated in Fallot patients, but as soon as problems of the left ventricle occur, the patient\u2019s prognosis is at stake (47-49).\n\nTable 2 - Presenting an overview of the key results for each strain measurement per diagnosis group:\nSystemic right ventricle: sHR 0.94 (0.81 - 1.09), 0.90 (0.79 - 1.01), 0.89 (0.55 - 1.45), 0.85 (0.58 - 1.25), 0.73 (0.47 - 1.14), 0.58 (0.39 - 0.86), 0.77 (0.46 - 1.30), 0.69 (0.46 - 1.05). Endpoints: Death or HF, Death or arrhythmia.\nTetralogy of Fallot: sHR 0.43 (0.30 - 0.62), 0.63 (0.49 - 0.82), 0.31 (0.18 - 0.53), 0.62 (0.46 - 0.83), 0.69 (0.53 - 0.90), 0.86 (0.71 - 1.04), 0.34 (0.20 - 0.58), 0.64 (0.49 - 0.84). Endpoints: Death or HF, Any event.\nAortic stenosis: sHR 0.62 (0.47 - 0.81), 0.62 (0.47 - 0.83). Endpoint: Any event.\nAortic coarctation: sHR 1.43 (0.81 - 2.54), 0.75 (0.45 - 1.25). Endpoint: Any event.\nStrain measurements included GLS, GLSre, GCS for LV and RV (Free wall and Septal strain).\n\nThe main exception in this thesis were patients with a systemic right ventricle. Strain analysis was not associated with cardiovascular events in our study in this cohort. Though there are studies that have shown that systemic right ventricular strain does hold prognostic information also in these patients (50). Several causes in combination may have resulted in our negative findings. In these patients the anatomy is quite complex which makes visualizing the entire ventricle difficult. On top of that the ventriculo-arterial mismatch has induced changes such as hypertrophy and a functional shift away from longitudinal shortening, favoring a more enhanced radial and circumferential function (51). As such we found a severely reduced longitudinal strain, which is in line with other studies (50-53), confirming our findings. However the severely reduced values also mean a reduced spread, which could be a part of the reason why we found no prognostic value. Circumferential and radial strain were also assessed. However none of these were associated with cardiovascular events. Possible explanations are difficulty acquiring adequate views, in case of radial strain the reliance on two strain measurements, and lastly probably also the limited number of patients and events. Other, for instance clinical or blood biomarkers, have better prognostic value in this specific patient population.\n\nOverall we can conclude that measurements derived from speckle-tracking echocardiography contain valuable information. Of course it is not \u201cthe one\u201d measurement to replace all currently used markers, but it should be incorporated in future models to assess risk, evaluate treatment effects and support clinical decision making. Currently strain analysis is undervalued and underestimated, resulting in a limited implementation in clinical practice, which is a shame considering it being readily available, being relatively cheap (as opposed to CT or CMR), and as such being ideal for serial measurements within an individual. As a result, also in our experience, the prognostic value is limited. It is our opinion that a better integration of strain analysis in the guidelines would greatly improve this.\n\nThe future of myocardial deformation imaging\nMyocardial function is a complicated process where systolic and diastolic forces actively and passively play a role. It is influenced by pre- and afterload, age, valvular function, electro-mechanical (dys)synchrony and previous interventions. Diastolic function is currently assessed by several different variables, which are combined to approximate left ventricular filling pressures. This is done by measuring mitral valve velocities, tissue Doppler derived e\u2019 and atrial volume. The E-wave is load dependent, the A-wave unmeasurable for instance in patients with atrial fibrillation and atrial dilatation can occur in the absence of diastolic dysfunction. Not to mention that the absolute cut-off value used for atrial volume regardless of BSA-indexation, cannot be extrapolated to the Dutch population, as is shown in chapter II. Strain analysis can overcome most of these limitations, making it a promising alternative. We showed in chapter III and IV that strain analysis can assess diastolic parameters, without angle-dependency or geometric assumptions. The e\u2019 would be replaced by global longitudinal early diastolic strain rate, the E- and A-wave by atrial early and late longitudinal strain rate, and atrial volume by atrial peak systolic longitudinal strain.\n\nBy measuring atrial contraction in late diastole, left ventricular global longitudinal strain and early strain rate, each of the phasic functions of the left atrium can be measured. Another advantage of this approach is, that the systolic strain and diastolic strain rate measurement are acquired in a single measurement, meaning that you only have to perform two measurements to acquire the necessary data. Of course there are other measurements, which would have to be evaluated, such as left ventricular rotation and twist.\n\nIt is clear that systolic and diastolic function are closely related to each other, just as it is clear that left atrial function influences left ventricular function. It is clear that the right ventricle affects the left ventricle and vice versa. However in current practice and research, systolic and diastolic function are assessed separately and cardiac function is being divided per cardiac chamber. Strain analysis offers a unique opportunity to really start shifting focus from this compartmentalized approach to a more wholesome approach.\n\nWhen measuring longitudinal strain, strain rate is automatically calculated, as it is the integral of strain. Previously only the systolic data was used, but the software traces the myocardium throughout the entire cardiac cycle, meaning it contains data on the diastolic phase as well. Therefore, both systolic and diastolic indices are given by one measurement. Furthermore, atrial contraction can be measured using ventricular strain rate, as it causes a lengthening of the ventricle. Taking it one step further, one could visualize a measurement that encompasses both the ventricular and atrial myocardium, making it possible to investigate atrio-ventricular properties. And previous research as well as our own data have shown that there is a ventricular interaction, which makes an integrated approach on a ventricular level a logical next step.\n\nTo be able to analyze cardiac function in the way described above several factors need to be addressed. Ideally such new markers would need to be validated, and determined which view would be used to measure both ventricle and atrium. The longitudinal axes of these two chambers are often misaligned. Software would need to be rewritten; preferably in such a way that post-processing of data with spreadsheets would no longer be necessary, as is currently the case for diastolic strain rate measures. And the most ideal modality to assess cardiac function in such an integrated approach would have to be three-dimensional echocardiography. However improvements would have to be made to the currently existing hardware to improve both temporal and spatial resolution.\n\nFuture research\nSeveral markers have been measured in this thesis, in different patients groups, but there are still boxes left unchecked after the completion of this thesis. Left atrial strain analysis was not done except in the Navigator cohort of healthy volunteers, although it is a promising marker. Another such marker would be rotation at the basal and apical level of the left ventricle, which was assessed for the tetralogy of Fallot patients but not in other patient groups. Apical rotation would be of special interest in patients with sub endocardial ischemia, as the endocardial fibers usually inhibit apical rotation to a certain degree due to the orientation of myocardial fibers. In patients with left ventricular hypertrophy that would mean that apical rotation is enhanced, but this was not studied in this thesis.\n\nIdentifying relevant prognostic markers does not directly translates to clinical benefit which is ultimately the goal. Additional research should be performed, focusing on the discriminative abilities of these markers. When these variables would be included in a model, the model would have to be calibrated and validated. In order to assess clinical benefit, the model would have to be implemented and the effect of the implementation would have to be assessed. The assumption is that if a patient with a higher risk can be identified, a more stringent follow-up would be used while low-risk patients would be followed less intensively. All of which would ideally result in a better and longer quality of life. Ideally we would also have clear treatment options for patients at high-risk, such as medical therapies, surgical or percutaneous interventions or advanced pacing options such as biventricular pacing. Unfortunately in adults with congenital heart disease all these options are open for use but typically have no proven benefit. Finally, also transplantation or ventricular assist devices are options for very sick patients, but clearly more research is needed to identify the patients who have best benefit from these therapies and especially optimal timing is still difficult to determine. Quite possibly serial measurements can help answer both the question when to implement therapeutic options, and whether such therapeutic options have clinical benefit.\n\nConclusion\nThis thesis provides insight in myocardial deformation in adult patients with congenital heart disease, influences of baseline characteristics on myocardial deformation, and their predictive value of cardiovascular events. Cross-sectional analyses have shown that systolic and diastolic function are reduced in congenital heart patients, while the prospective studies reveal that strain analysis is associated with cardiovascular events. Though these results are promising, the role of strain analysis in clinical practice seems to be limited due to a lack of normal values. The new echocardiographic markers presented here contain the building blocks for future research needed to translate this data into treatment strategies, ultimately leading to better healthcare for this complex patient group.","auteur":"Roderick Van Grootel","auteur_slug":"roderick-van-grootel","publicatiedatum":"27 oktober 2020","taal":"EN","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/roderickvangrootel?iframe=true","url_download_pdf":"","url_epub":"","ordernummer":"FTP-202604091031","isbn":"978-94-6380-866-8","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Erasmus Universiteit Rotterdam","afbeeldingen":12760,"naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Erasmus Universiteit Rotterdam","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/10297","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/8"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=10297"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/10297\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":10300,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/10297\/revisions\/10300"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/12760"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=10297"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=10297"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}