{"id":10267,"date":"2026-04-09T10:12:16","date_gmt":"2026-04-09T10:12:16","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/roberto-stabile\/"},"modified":"2026-04-23T07:36:43","modified_gmt":"2026-04-23T07:36:43","slug":"roberto-stabile","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/roberto-stabile\/","title":{"rendered":"Roberto Stabile"},"content":{"rendered":"","protected":false},"excerpt":{"rendered":"","protected":false},"author":8,"featured_media":12776,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-10267","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","has-post-thumbnail","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"naam_van_het_proefschift":"Remodeling the Cancer Landscape","samenvatting":"Dit proefschrift onderzoekt de complexe rol van de epigenetica in het aansturen van fenotypische plasticiteit binnen darm- en mondkanker. Er wordt met name onderzocht hoe chromatine-remodelers en microRNA's kankerprogressie en metastase be\u00efnvloeden, door de algemene mechanismen die ten grondslag liggen aan fenotypische plasticiteit in darmkanker te verbinden met een gedetailleerde analyse van de rol van het CDK2APN-gen in het moduleren van de competitieve wisselwerking tussen SWI\/SNF- en NuRD-chromatineremodelercomplexen in plaveiselcelcarcinoom van de mond (OSCC).\n\nHoofdstuk 2 verkent fenotypische plasticiteit, een kerneigenschap van carcinoomcellen die hen in staat stelt hun morfologische en functionele kenmerken aan te passen tijdens lokale invasie en metastase. Dit hoofdstuk onthult een quasi-mesenchymale subpopulatie van darmkankercellen, aangeduid als EpCAMlaag. Deze populatie wordt gekenmerkt door verhoogde mobiliteit, invasiviteit, chemotherapieresistentie en een hoog metastatisch potentieel. Door het uitvoeren van uitgebreide bulk- en single-cell RNA-sequencing, toont de studie verhoogde Wnt\/\u03b2-catenine-signalering en verschillende gradaties van epitheliale naar mesenchymale transitie (EMT) aan, waaronder hybride E\/M-fasen. Deze bevindingen zijn met name belangrijk omdat ze een verband aantonen met het CMS4-subtype, dat bekend staat om de slechte prognose en prominente stromale kenmerken.\n\nIn Hoofdstuk 3 breiden we de analyse uit met een andere subpopulatie van epitheliale cellen binnen de SW48O darmkankercellijn. De identificatie van verschillende subpopulaties, namelijk residenti\u00eble kankerstamcellen (rCSCs), migrerende CSCs (mCSCs) en cellen verantwoordelijk voor terugval (HRCs) binnen dezelfde darmkankercellijn, benadrukt het belang van heterogeniteit binnen de tumor en de diverse rollen van deze verschillende cellulaire componenten in de dynamiek van de tumor. Spatial transcriptomics data van tumoren van pati\u00ebnten bevestigen de aanwezigheid en de specifieke verspreiding van deze subpopulaties, wat ons begrip van hun impact op de tumor versterkt.\n\nHoofdstuk 4 maakt een transitie van darmkanker naar mondkanker. Dit hoofdstuk richt zich op de repressie van het CDK2APN tumorsuppressorgen in OSCC, dat codeert voor een belangrijk component van het NuRD-complex. De centrale onderzoeksvraag in dit hoofdstuk was hoe het mogelijk is dat, ondanks de lage frequentie van mutaties in zijn coderende sequentie, het CDK2APN-gen vaak lager tot expressie komt bij mondkanker. Tijdens dit onderzoek hebben we verschillende microRNA's ge\u00efdentificeerd die de translatie van CDK2APN remmen, en hebben we een nieuwe gecombineerde ISH\/IF-techniek ontwikkeld om de expressie in de context van de histologie van plaveiselceltumoren te analyseren. Bovendien blijkt de epigenetische regulatie van de nieuw ge\u00efdentificeerde microRNA's van significante invloed op overleving van pati\u00ebnten, waardoor het klinische belang van epigenetische controle in OSCC wordt benadrukt.\n\nHoofdstuk 5 voegt meer complexiteit toe door de tweeledige rollen van fenotypische plasticiteit en ontsteking bij kankerprogressie te onderzoeken, en richt zich op hun regulatie door de competitieve dynamiek tussen de NuRD- en SWI\/SNF-chromatineremodelercomplexen in OSCC. Hier laten we zien hoe verstoringen van deze eiwitcomplexen ontsteking signaaltransductiepaden en epitheliaal-mesenchymale plasticiteit be\u00efnvloeden. In het bijzonder toon ik aan dat het verlies van CDK2APN een pro-inflammatoir secretoom versterkt, waardoor monocyten worden aangetrokken die zich differenti\u00ebren tot M2-achtige macrofagen binnen de tumormicro-omgeving. Deze bevindingen slaan niet alleen een brug tussen chromatine remodeling en ontstekingsreacties en EMP, maar suggereren ook de mogelijkheid om CDK2APN en gerelateerde chromatine remodelers te gebruiken zowel als prognostische markers als voor therapeutische doeleinden.\n\nHoofdstuk 6 brengt ten slotte de inzichten uit beide kankertypes samen en bespreekt innovatieve strategie\u00ebn om de complexiteit van de verschillende chromatineremodelers in de context van fenotypische plasticiteit bij kanker te ontcijferen. Dit hoofdstuk behandelt de uitdagingen en mogelijkheden van het bestuderen van epigenetische mechanismen die aan deze plasticiteit ten grondslag liggen. Daarbij worden nieuwe benaderingen voor kankertherapie voorgesteld die gebruikmaken van ons begrip van chromatinedynamiek en microRNA-regulatie. Door deze bevindingen te integreren, stelt het proefschrift een nieuw kader voor de behandeling van kanker voor, met de nadruk op de mogelijkheid om de epigenetische interacties te ontwrichten die bijdragen aan de flexibiliteit en weerbaarheid van kankercellen.","summary":"This thesis investigates the complex role of epigenetics in driving phenotypic plasticity within colon and oral cancer. More specifically, it examines how chromatin remodelers and microRNAs affect cancer progression and metastasis by bridging the exploration of general mechanisms underpinning phenotypic plasticity in colon cancer with the detailed analysis of the role of the CDK2APN gene in modulating the competitive interplay between SWI\/SNF and NuRD chromatin remodeling complexes in oral squamous cell carcinoma (OSCC).\n\nChapter 2 explores the elusive nature of phenotypic plasticity, a key feature of carcinoma cells that enables them to alter their morphological and functional characteristics during local invasion and metastasis. This chapter uncovers a quasi-mesenchymal subpopulation of colon cancer cells, termed EpCAMlo, characterized by increased motility, invasiveness, chemotherapy resistance, and high metastatic potential. Through comprehensive bulk and single-cell RNA sequencing, the study reveals enhanced Wnt\/\u03b2-catenin signaling and various degrees of epithelial-to-mesenchymal transition (EMT), including hybrid E\/M states. These findings are particularly significant as they highlight a correlation with the CMS4 subtype, notorious for poor prognosis and pronounced stromal components.\n\nIn Chapter 3, we extend the analysis to an additional subpopulation of epithelial cells within the SW480 colon cancer cell line. The identification of distinct subpopulations, i.e. resident cancer stem cells (rCSCs), migratory CSCs (mCSCs), and high-relapse cells (HRCs) from the same colon cancer cell line, highlights the relevance of intra-tumor heterogeneity and the distinct roles of the different cellular components in tumor dynamics. Spatial transcriptomic data from patient-derived cancers confirm the presence and distinct spatial distributions of these subpopulations, enhancing our understanding of their contributions to tumor behavior.\n\nTransitioning from colon to oral cancer, Chapter 4 focusses on the suppression of the CDK2APN tumor suppressor gene in OSCC, encoding for a critical subunit of the NuRD complex. Here, the main research question was why, despite the low frequency of mutations in its coding sequence, the CDK2APN gene is frequently downregulated in oral cancer. To this aim, we identified several microRNAs that inhibit CDK2APN translation, and developed a novel combined ISH\/IF approach to analyze their expression in the context of oral squamous tumor architecture. Furthermore, the epigenetic regulation exerted by the newly identified microRNAs has significant implications for patient survival, emphasizing the clinical relevance of epigenetic control in OSCC.\n\nFollowing up on these issues, Chapter 5 adds another layer of complexity by exploring the dual roles of phenotypic plasticity and inflammation in cancer progression, and focus on their regulation through the competitive dynamics between the NuRD and SWI\/SNF chromatin remodeling complexes in OSCC. Here, we reveal how perturbations in these complexes influence inflammatory pathways and epithelial-mesenchymal plasticity. Specifically, I demonstrate that the loss of CDK2APN enhances a pro-inflammatory secretome, promoting monocyte recruitment and differentiation into M2-like macrophages within the tumor microenvironment. These findings not only link chromatin remodeling to inflammation and EMP but also suggest the potential of CDK2APN and related chromatin remodelers as prognostic markers and therapeutic targets.\n\nFinally, Chapter 6 synthesizes the insights gained from both cancer types and discusses innovative strategies to decode the complexities given by the different chromatin remodelers in the context of phenotypic plasticity in cancer. This chapter addresses the challenges and potential of targeting the epigenetic mechanisms that underlie this plasticity, proposing novel approaches for cancer therapy that leverage our understanding of chromatin dynamics and microRNA regulation. By integrating these findings, the thesis proposes a new framework for considering cancer treatment, emphasizing the potential to disrupt the epigenetic interactions that contribute to cancer cell adaptability and resilience.","auteur":"Roberto Stabile","auteur_slug":"roberto-stabile","publicatiedatum":"20 november 2024","taal":"EN","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/robertostabile?iframe=true","url_download_pdf":"","url_epub":"","ordernummer":"FTP-202604091008","isbn":"","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Erasmus Universiteit Rotterdam","afbeeldingen":12776,"naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Erasmus Universiteit Rotterdam","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/10267","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/8"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=10267"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/10267\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":10270,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/10267\/revisions\/10270"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/12776"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=10267"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=10267"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}