{"id":10111,"date":"2026-04-09T08:20:55","date_gmt":"2026-04-09T08:20:55","guid":{"rendered":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/portfolio\/remy-merkx\/"},"modified":"2026-04-23T07:43:59","modified_gmt":"2026-04-23T07:43:59","slug":"remy-merkx","status":"publish","type":"us_portfolio","link":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/portfolio\/remy-merkx\/","title":{"rendered":"Remy Merkx"},"content":{"rendered":"","protected":false},"excerpt":{"rendered":"","protected":false},"author":8,"featured_media":12884,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"us_portfolio_category":[45],"class_list":["post-10111","us_portfolio","type-us_portfolio","status-publish","has-post-thumbnail","hentry","us_portfolio_category-new-template"],"acf":{"naam_van_het_proefschift":"Advanced echocardiography in childhood cancer survivors","samenvatting":"1. Achtergrond\nLange-termijn overlevenden van kinderkanker lopen een aanzienlijk groter risico dan de algemene populatie om hartfalen te ontwikkelen. Dit kan zelfs decennia na behandeling nog optreden. De belangrijkste risicofactoren zijn verbonden aan specifieke therapie\u00ebn voor kinderkanker, te weten anthracyclines, mitoxantrone en radiotherapie op de hartregio. Momenteel worden overlevenden die hieraan zijn blootgesteld opgevolgd op de late-effectenpolikliniek, door regelmatige surveillance met echocardiografie. Echter blijft de exacte rol van conventionele en meer geavanceerde echocardiografische metingen in deze surveillance onbekend. Heterogeniteit binnen studiecohorten belemmert de uitvoering van gedetailleerde risicofactoranalyses en er zijn nauwelijks longitudinale studies beschikbaar om de prognostische waarde van echocardiografische metingen in overlevenden van kinderkanker aan te tonen. Hierdoor zijn we vooralsnog aangewezen op het gebruik van intermediaire uitkomstmaten. Dit proefschrift beoogt een gedetailleerd inzicht te bieden in de prevalentie en risicofactoren voor echocardiografische afwijkingen, in het bijzonder myocardiale strain afwijkingen, welke mogelijk zeer sensitieve maten zijn om cardiale dysfunctie aan te tonen. Daarnaast beoogt dit proefschrift ook een beschrijving te geven van combinaties van echocardiografische afwijkingen, en om een eerste indruk te verschaffen van de mogelijke longitudinale implicaties van afwijkende myocardiale strainmetingen.\n\n2. van bijdragen in dit proefschrift\nDeel I van dit proefschrift beschrijft huidige kennis op het gebied van hartziekte, en meer specifiek van asymptomatische systolische dysfunctie, in overlevenden van kinderkanker die met cardiotoxische therapie\u00ebn zijn behandeld. In een beschrijvende literatuurreview, beschrijft hoofdstuk 2 de incidentie en risicovoorspelling, preventie en surveillance van hartziekte in overlevenden van kinderkanker, gebaseerd op een systematische zoekactie naar literatuur uit het voorbije decennium. Studies die \u2265500 overlevenden hebben ge\u00efncludeerd, van wie de meerderheid behandeld was voor kinderkanker v\u00f3\u00f3r de leeftijd van 21 jaar, toonden een cumulatieve incidentie van hartfalen vari\u00ebrend van 4.8% (op 45-jarige leeftijd, in alle overlevenden ongeacht hun therapie), tot 10.6% (40 jaar na blootstelling aan bekende cardiotoxische therapie\u00ebn). De huidige \u2018individuele\u2019 predictie van hartfalen is gebaseerd op de cardiotoxische blootstellingen en demografische karakteristieken. Op zijn best onderscheidt dit groepen met een hoger of lager risico, waarbij het discriminerend vermogen voor de individuele overlevende slechts matig is. De aanwezigheid van modificeerbare cardiovasculaire risicofactoren bij overlevenden die ook cardiotoxische therapie\u00ebn hebben ontvangen, in het bijzonder hypertensie, draagt bij aan het risico op toekomstig hartfalen. Het aanpassen of behandelen van zulke risicofactoren kan dus een belangrijke risicomodulator zijn. Omdat dit soort risicofactoren vaak pas later in het leven optreden, bestaan er geactualiseerde predictiemodellen naarmate overlevenden ouder worden, doch met matig discriminerend vermogen voor het individu. Deze valt mogelijk te verbeteren door het toevoegen van genetische markers, of indicatoren van de huidige cardiale status zoals echocardiografische, electrocardiografische en serum biomarker metingen. Hoewel sommige preventieve maatregelen het risico hierop mogelijk reduceren, blijven de meeste cardiotoxische therapie\u00ebn vooralsnog de hoeksteen van de behandeling van kinderkanker.\n\nAsymptomatische systolische dysfunctie van de linker ventrikel (LV) kan bij overlevenden van kinderkanker beoordeeld worden met verschillende echocardiografische parameters, zoals de conventionele (2D) lineaire of volumetrische benaderingen, of door middel van de meer hedendaagse myocardiale strainmetingen met gebruikmaking van speckle tracking. Cross-sectionele prevalentiecijfers van zulke afwijkingen verschillen tussen studies. Hoofdstuk 3 beschrijft een systematische literatuurreview over de prevalentie van, en risicofactoren uit multivariabele analyses voor, asymptomatische systolische LV-dysfunctie in overlevenden na anthracyclinebehandeling. Deze LV-dysfunctie werd gedefinieerd met hedendaagse (myocardiale strain) en meer conventionele echoparameters (\u2018biplane\u2019 of 3D linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) of de \u2013 tegenwoordig ontmoedigde \u2013 linker ventrikel verkortingsfractie (LVFS), waarop een groot deel van de kennis in overlevenden van kinderkanker is gebaseerd). Dit hoofdstuk bouwt voort op een vergelijkbare review uit 2001, door studies te zoeken die asymptomatische \u22655-jaarsoverlevenden van kinderkanker includeerden die zijn behandeld met anthracyclines, ongeacht hun blootstelling aan radiotherapie op de hartregio. Enkel studies met meer dan 100 overlevenden werden voldoende gepowered geacht om prevalenties te rapporteren. Het risico op bias werd bepaald met behulp van goed gedefinieerde criteria voor observationele studies. Van de benaderde individuele studieauteurs leverden er zeven additionele, ongepubliceerde data aan voor verdere berekeningen. Alle elf ge\u00efncludeerde studies, met in totaal 3.840 overlevenden, hadden methodologische beperkingen. Het meten van GLS resulteerde in een hogere prevalentie van systolische LV-dysfunctie (9-30%) in overlevenden, binnen twee studies die ook de prevalentie van LVEF <50% rapporteerden (1-6%), na een mediane follow-up duur van 9 tot 23 jaar. GLS was abnormaal in 20-28% van de studiedeelnemers met een normale LVEF in twee studies. De prevalentie van dysfunctie nam toe in studies met een langere mediane tijd vanaf kankerdiagnose. De prevalentie van een afwijkende LVFS varieerde met de gekozen afkapwaarde. De heterogeniteit van cardiotoxische blootstellingen, de follow-up duur vanaf diagnose \u2013 zowel tussen als binnen cohorten \u2013 en echocardiografische meetmethoden verhinderden het \u2018poolen\u2019 van de data om tot nieuwe prevalentiegetallen te komen. Voor alle echoparameters werden de cumulatieve anthracyclinedosis (waarbij er geen duidelijke veilige dosis te defini\u00ebren valt) en radiotherapie op de hartregio gerapporteerd als risicofactor. De studies toonden weinig overeenkomsten ten aanzien van additionele risicofactoren.\n\nDeel II van dit proefschrift presenteert een dwarsdoorsnede evaluatie van prospectief verzamelde echocardiografie\u00ebn in een retrospectief gevormd Nederlands cohort van lange-termijn overlevenden van kinderkanker, na blootstelling aan cardiotoxische (anthracyclines, radiotherapie op de hartregio) of potentieel cardiotoxische (cyclofosfamide, ifosfamide, vincristine) therapie\u00ebn. De echocardiografie\u00ebn werden centraal beoordeeld in een core-lab. Broers en zussen van overlevenden vormden de meest representatieve referentiegroep. De DCCSS LATER 2 cardiologie sub-studie omvatte onder andere een dwarsdoorsnede-echocardiografische evaluatie voor vroege identificatie van CCS met het hoogste risico op het ontwikkelen van hartfalen. Geavanceerde echocardiografische metingen zijn afhankelijk van de beeldkwaliteit en strainalgoritmen, welke vari\u00ebren tussen softwareleveranciers, terwijl reproduceerbaarheid essentieel is, om subtiele veranderingen bij opeenvolgende evaluaties te detecteren. Hoofdstuk 4 beschrijft het studiedesign van de echocardiografie acquisitie en het meetprotocol in het core-lab, inclusief praktische overwegingen en transparante definities van strainmetingen. Strainanalyses werden uitgevoerd in software die beelden kan verwerken van elk acquisitiestation, ongeacht leverancier. De uitvoerbaarheid van primaire uitkomstmetingen op in totaal 1.679 echocardiografie\u00ebn (overlevenden n=1.402, broers\/zussen n=277), was iets lager bij overlevenden dan bij broers\/zussen. Biplane LVEF kon worden gemeten bij respectievelijk 91% en 96%, GLS bij 80% en 91%, mid-ventriculaire GCS bij 86% en 89%, en meer dan \u00e9\u00e9n diastolische functieparameter bij 99% en 100%. De post-hoc ge\u00efmplementeerde metingen van de longitudinale vrije-wand strain van de rechterventrikel konden worden verkregen bij 57% en 65%, en de reservoirstrain van het linker atrium bij 72% en 79%. De intra-klasse correlatie-co\u00ebffici\u00ebnten voor interbeoordelaarvariatie bij 30 proefpersonen waren 0,85 voor LVEF, 0,76 voor GLS, 0,70 voor mid-GCS, 0,89 longitudinale vrije-wand strain van de rechterventrikel en 0,89 voor reservoirstrain van het linker atrium. Semi-geautomatiseerde, op speckle tracking gebaseerde, analyse van LVEF heeft mogelijk de reproduceerbaarheid ervan verbeterd, hoewel deze bevinding variabiliteit tussen opeenvolgende evaluaties niet uitsluit. Onze bevindingen waren in lijn met de bestaande literatuur en garanderen hoogwaardige uitkomstgegevens voor de DCCSS LATER 2 cardiologie studie die de generaliseerbaarheid van de resultaten die in de volgende hoofdstukken worden gerapporteerd, ondersteunen.\n\nTerwijl de cardiotoxiciteit van anthracyclines en radiotherapie op de hartregio goed is vastgesteld, worden ook andere chemotherapeutische middelen genoemd als mogelijke risicofactor voor hart- en vaatziekten. Vincristine, een veelgebruikt middel bij kinderen met kanker, is daar \u00e9\u00e9n van. De meeste beschrijvingen van vincristine-cardiotoxiciteit zijn echter meer anekdotisch of incidenteel, hebben betrekking op coronaire vaatziekten, of zijn afgeleid van volwassen kankerpati\u00ebnten met risicofactoren voor hart- en vaatziekten. Vincristine wordt vaak toegediend zonder gelijktijdige (potentieel) cardiotoxische middelen. In hoofdstuk 5 hebben we daarom, verkennend, een sub-cohort van dergelijke lange-termijn overlevenden opgenomen, om systematisch hun echocardiografie\u00ebn te beoordelen en een uniek inzicht te bieden in hun risico op cardiale dysfunctie. Honderd-en-\u00e9\u00e9n overlevenden werden in dwarsdoorsnede-onderzoek vergeleken met gematchte leeftijds- en geslachtsgenoten uit het DCCSS LATER broers\/zussen cohort. Twaalf overlevenden (14%) versus vier controles (4%; p 0,034) hadden een LVEF <52% (mannen) of <54% (vrouwen). De gemiddelde LVEF was 1,3 procentpunten lager bij overlevenden (p 0,050). GLS was abnormaal bij negentien (24%) overlevenden versus acht controles (9%; p 0,011), en de gemiddelde GLS was 1,1 procentpunt lager bij overlevenden (p 0,001). Er werd geen \u2265graad II diastolische disfunctie gedetecteerd, ondanks eerdere beschrijvingen van arteri\u00eble hypertensie na vincristine. In multivariate analyses hadden overlevenden een hoger risico op abnormale GLS (odds ratio 3,55, p 0,012), maar niet op abnormale LVEF (odds ratio 3,07, p 0,065), vergeleken met controles. De cumulatieve vincristinedosis was niet geassocieerd met een van beide systolische functiemetingen, in multivariate modellen gecorrigeerd voor leeftijd en geslacht. Traditionele cardiovasculaire risicofactoren, vooral de diastolische bloeddruk, droegen in deze populatie bij aan de variatie van de systolische functiemetingen. Maar, hoewel deze met vincristine behandelde lange-termijn overlevenden dus vaker een abnormale GLS lieten zien dan controles, moet hun risico op toekomstige klinische hartziekte en de rol van risicofactormodificatie nog worden onderzocht.\n\nHoofdstuk 6 omvat een systematische en geavanceerde echocardiografische vergelijking van 1.397 Nederlandse lange-termijn overlevenden die zijn behandeld met (potentieel) cardiotoxische therapie\u00ebn, met een cohort van broers\/zussen (n=277). De analyse richtte zich op de prevalentie en risicofactoren voor afwijkende systolische functiemetingen, zowel op solitair als gecombineerd, gedefinieerd middels geslacht-specifieke normaalwaarden voor LVEF en GLS, en relevante diastolische dysfunctie (\u2265graad II). Naast de 1.254 overlevenden die behandeld waren met cardiotoxische therapie\u00ebn (anthracyclines en\/of radiotherapie op de hartregio), werden ook wederzijds uitsluitende groepen opgenomen die behandeld waren met cyclofosfamide, ifosfamide of vincristine als potentiaal cardiotoxische therapie\u00ebn, maar zonder bekende cardiotoxische behandelingen (totaal n=143), om de multivariate risicoanalyse van deze therapie\u00ebn te bevorderen. Onder de overlevenden, die mediaan 26,7 jaar na de kankerdiagnose waren, kwam abnormale LVEF voor bij 24,2%. Dit was voornamelijk geassocieerd met het vrouwelijk geslacht, de dosis anthracyclines en, alleen bij vrouwen, de dosis radiotherapie op de hartregio. Abnormale GLS kwam voor bij 29,8% en was geassocieerd met vrouwelijk geslacht, de dosis radiotherapie op de hartregio, de diastolische bloeddruk en, alleen bij vrouwen, de dosis anthracyclines. Veel LVEF- en GLS-afwijkingen waren op zichzelf staande bevindingen en de verhouding van solitaire GLS-afwijkingen versus LVEF-afwijkingen verschilde voor de verschillende therapiegroepen. Dit impliceert dat deze metingen niet onderling uitwisselbaar zijn. Diastolische dysfunctie \u2265graad II kwam zelden voor. Overlevenden die behandeld waren met cyclofosfamide, ifosfamide of vincristine vertoonden wel systolische dysfunctie, maar geen van beide metingen vertoonde een dosis-respons relatie. Overlevenden liepen een hoger risico op abnormale LVEF (odds ratio 2,9; 95%-BI 1,4-6,6) and abnormale GLS (odds ratio 2,1; 95%-BI 1,2-3,7) dan broers\/zussen, ongeacht hun cardiotoxische blootstellingen en cardiovasculaire risicofactoren. Deze bevindingen moeten leiden tot verder onderzoek naar de gezamenlijke interpretatie van meerdere cardiale functiematen, evenals de verkenning van risicofactoren die het resterende risico van systolische dysfunctie bij overlevenden verklaren. Bovendien zouden de geslachtsspecifieke effecten van cardiotoxische therapie\u00ebn op het myocard en de hartgeometrie in relatie tot metingen van de hartfunctie moeten worden beoordeeld.\n\nEen dichotome classificatie van of een enkele meting \u2018normaal\u2019 is, hangt sterk af van de reproduceerbaarheid van een maat. Onze bevinding in hoofdstuk 6, van veel op zichzelf staande GLS- en LVEF-afwijkingen, kan hierdoor gedeeltelijk zijn be\u00efnvloed en dit bemoeilijkt het identificeren van individuen met een daadwerkelijk verhoogd risico. In hoofdstuk 7 hebben we onderzocht hoe meerdere echocardiografische metingen van de cardiale structuur en functie kunnen worden gecombineerd tot een interpreteerbare waarschijnlijkheid dat een echocardiogram \u2018normaal\u2019 is, met broers\/zussen als referentiegroep. Een dergelijk allesomvattend \u2018normaal\u2019 zou in de toekomst nuttig kunnen blijken om laag-risico individuen te identificeren, overdiagnostiek en een hoge surveillancelast te voorkomen. We hebben vier verschillende machine learning-\u2018classifiers\u2019 getest op hun vermogen om echocardiografie\u00ebn van overlevenden te onderscheiden van die van broers\/zussen, waarbij we juist gebruik maakten van de verwachte hoge mate van overlap tussen hun echocardiografie\u00ebn in een dergelijke analyse. We gebruikten 75 conventionele echocardiografische en myocardiale strainwaarden van 1.397 overlevenden die behandeld werden met (potentieel) cardiotoxische therapie\u00ebn, en 277 broers\/zussen. Hierbij werd 75% van de deelnemers gebruikt voor training, middels een drievoudige kruis-validatietechniek (herhaalde \u2018resampling\u2019) binnen deze trainingsset. Hierbij bepaalden we bij welk type classifier, de overlappende gebieden (op een kans-schaal van het zijn van een broer\/zus of een overlevende), het beste d\u00ede overlevenden konden uitsluiten die daadwerkelijk een verminderde LVEF van <45% hadden, in afwezigheid van een gouden standaard of harde uitkomstdata. Op deze manier konden milde LVEF-afwijkingen weerlegd worden met andere metingen. Het best presterende type classifier werd opnieuw getraind met de meest bijdragende meetwaarden en getest in een ongeziene set van 25% (349 overlevenden, 69 broers\/zussen). Als resultaat van de training en kruisvalidatie, identificeerde het AdaBoost-type classifier het duidelijkst een cluster van broers\/zussen dat niet overlapte met overlevenden met een LVEF <45%, maar wel met de meerderheid van de overige overlevenden. De uiteindelijke AdaBoost classifier werd opnieuw getraind op de elf meest bijdragende meetwaarden \u2013 allen betrekking hebbende op de linker harthelft. In de testset werden 276\/349 overlevenden (79%) door deze classifier gecategoriseerd als gelijkend op broers\/zussen en 73\/349 (21%) als niet-gelijkend. Alle veertien overlevenden met een LVEF <45% werden geclassificeerd als niet-gelijkend op broers\/zussen. Echter, van de 39 overlevenden met een normale LVEF maar abnormale GLS, werden er 30 (77%) geclassificeerd als gelijkend op broers\/zussen. We hebben geconcludeerd dat het AdaBoost-type classifier op een betekenisvolle manier overlevenden identificeerde met echocardiografische gelijkenis aan broers\/zussen en leidde tot een aanzienlijke herclassificatie in vergelijking met solitaire LVEF- of GLS-afwijkingen. Een dergelijk allesomvattend echocardiografisch \u2018normaal\u2019 kan mogelijk de toekomstige risicostratificatie verbeteren, mits de prognostische waarde ervan in combinatie met de huidige klinische voorspellings-instrumenten kan worden aangetoond. Omdat internationale cohorten verschillen in hun gemiddelde blootstellingen aan cardiotoxische therapie\u00ebn en cardiovasculaire risicoprofiel, en de uitgebreidheid van echocardiografieprotocollen, presenteren we onze onderzoeksmethoden als een \u2018blauwdruk\u2019 om op voort te bouwen, en niet als een kant-en-klare calculator.\n\nDeel III van dit proefschrift behandelt een verkenning van het prognostisch nut van myocardiale strainmetingen in surveillance-echocardiografie\u00ebn bij overlevenden. Een belangrijke uitdaging bij de evaluatie van deze prognostische waarde is de lange benodigde follow-up-tijd tot symptomen optreden, terwijl myocardiale strainmeting nog een relatief nieuwe techniek is. Hoofdstuk 8 geeft een eerste beschrijving van de lange-termijnsincidentie van cardiale uitkomsten, in een van de vroegst beschikbare cohorten van overlevenden in wie al eerder longitudinale strainmetingen waren verricht. De primaire uitkomstmaat was het optreden van cardiale uitkomsten gedurende de follow-up op de late-effectenpolikliniek, gedefinieerd als symptomen van hartfalen, levensbedreigende hartritmestoornissen, LVEF <40% of overlijden door cardiale oorzaak. Honderd-en-zestien anthracycline-behandelde overlevenden hadden een index-echocardiografie beschikbaar tussen 2005 en 2009, met een mediane follow-up van 13,1 jaar na de diagnose van kinderkanker. Tijdens een additionele mediane follow-up van nog eens 11,3 jaar ontwikkelden slechts drie overlevenden een cardiale uitkomst (6,2, 6,4 en 6,7 jaar na de index-echocardiografie), wat resulteerde in een cumulatieve incidentie na tien jaar van 2,7% (95%-BI 0,9-8,2). Alle drie de overlevenden hadden duidelijk verminderde longitudinale strain in de apicale vierkameropname bij de index-echocardiografie, \u00e9n relevante cardiovasculaire risicofactoren, terwijl hun LVEF-waarden bij de index-echocardiografie rond of boven de ondergrens van normaal lagen. Echter, het gemiddelde natuurlijke beloop van de LVEF-meting over de tijd was vergelijkbaar voor overlevenden met een verminderde versus normale longitudinale strain op de index-echocardiografie. Onze belangrijkste hypothese voor deze bevinding was dat de meerderheid van de overlevenden inderdaad een vrij stabiel natuurlijk verloop van de LVEF heeft, met slechts enkele uitschieters, zoals ook weerspiegeld wordt in de zeer lage absolute 10-jaarsincidentie van cardiale uitkomsten. Gezien de lage absolute cumulatieve incidentie van cardiale uitkomsten na tien jaar, zou een sensitieve echocardiografische maat nuttig kunnen zijn om de frequentie van surveillance aan te passen bij een geselecteerde groep overlevenden, waarbij verder onderzoek naar longitudinale myocardiale strain de moeite waard kan zijn.\n\nConclusies\nGebaseerd op de bevindingen in dit proefschrift en de beschikbare literatuur, blijkt dat het meten van myocardiale strain bij lange-termijn overlevenden van kinderkanker kan helpen bij het detecteren van subtiele myocardiale dysfunctie. De afname van de globale longitudinale strain (GLS) is meer uitgesproken dan de afname van de ejectiefractie (LVEF) na bepaalde behandelingen voor kinderkanker, zodat het meten van GLS een gemiste diagnose van cardiale dysfunctie zou kunnen voorkomen. De associatie van GLS met cardiovasculaire risicofactoren, vooral de bloeddruk, kan een strikte controle van cardiovasculaire risicofactoren rechtvaardigen wanneer een verminderde GLS wordt vastgesteld. Het gebrek aan bewijs over de prognostische waarde van welke meting van systolische functie dan ook bij overlevenden, hetgeen ook geldt voor de huidige \u2018gouden standaard\u2019 LVEF, mag niet worden verward met bewijs dat er geen waarde zou zijn. Het vraagt inderdaad om longitudinale studies die individuele echocardiografische metingen onderzoeken, evenals uitgebreidere predictiemodellen die zulke metingen meenemen. Momenteel kan extrapolatie van de huidige kennis over myocardiale strain uit de literatuur, over cardio-oncologie in volwassen pati\u00ebnten en de algemene populatie met hartfalen passend zijn. Definitieve aanbevelingen over de interpretatie van myocardiale strainmetingen, kunnen nog niet worden geformuleerd, maar clinici kunnen rekening houden met deze metingen tijdens surveillance echocardiografie\u00ebn in hun volledige klinische blik, inclusief de cardiovasculaire risicostatus van een overlevende. Omdat poliklinische surveillance voor zowel cardiale en extra-cardiale late effecten belastend kan zijn voor overlevenden, en de therapeutische opties onzeker zijn wanneer milde systolische dysfunctie wordt vastgesteld, kan het de moeite waard zijn om het onderzoeksparadigma te verschuiven naar het langzaamaan verlengen van de intervallen tussen surveillance echocardiografie\u00ebn op basis van eerdere echocardiografische beoordelingen. Een robuuste definitie van een \u2018normaal\u2019 echocardiogram, rekening houdend met meerdere metingen, kan nuttig zijn bij een dergelijke strategie.","summary":"Figure 7.1 - of machine learning approach. AdaB = AdaBoost classifier, CCS = childhood cancer survivor, GrBo = Gradient Boosting classifier, LinR = linear regression, LVEF = left ventricular ejection fraction, NA = not available, PEx = physical examination, Qtn = questionnaire, RFor = Random Forest classifier, Sib = sibling, SN = sensitivity, SP = specificity\n\nStep 2. Data split\nThe dataset, stratified for CCS versus siblings, was randomly split into four folds, each containing 25% of the participants. One fold (25%) was retained as an unseen set, to test our final ML classifier. Classifiers were trained on the remaining three folds (75%), within which overfitting was prevented using three-fold cross-validation: during three cross-folds (resampling iterations), a classifier was trained on two folds (50%) and one fold (25%) was used for validation.\n\nStep 3. Missing values\nAll classifier types needed complete datasets, but missing echocardiographic values are common. Specifically, in our study, image acquisition for right ventricular and left atrial strain was post-hoc implemented. We unconditionally imputed missing values in training, validation and test sets with the median values of the training set, separately for each cross-fold. These imputed median values were generic for CCS and siblings, to not influence the classifications. As sub-analyses, we compared classifiers including all 75 features (\u2018all features\u2019 classifier), a subset of features with <500 missing values (\u2018<500 missings\u2019 classifier) and a subset of features with <300 missing values (\u2018<300 missings\u2019 classifier) (Supplemental Table 7.1).\n\nStep 4. Primary classifiers\nWe trained four potentially useful classifier types: Linear Regression, Random Forest Classifier, AdaBoost Classifier and Gradient Boosting Classifier (Scikit-Learn v0.19.1 library in Python v3.6.5, Anaconda Inc.). In total, we derived twelve primary classifiers: four classifier types (each still consisting of three cross-fold models), times the three sub-analyses for missing values. The classifier type(s) that performed best (next paragraph explains evaluation criteria) and most consistently over the three cross-folds (to prevent overfitting) were selected.\n\nStep 5. Performance evaluation and comparison of primary classifiers\nA detailed rationale of our semi-supervised approach is explained in Supplemental Methods 7.1. In plain language, we let ML determine the likelihood of a CCS not being a sibling, and retrospectively evaluated its co-occurrence with an LVEF <45%. In the first, supervised training part, CCS and sibling echocardiograms were assigned the respective ground-truth labels and simultaneously entered for training. In this setting, each primary classifier would aim to optimally separate these two groups. However, for our purpose it was not desirable to discern all CCS from siblings, nor clinically applicable on the late effects clinic where no siblings visit. We expected partially overlapping CCS and sibling clusters (\u2018similarity\u2019): CCS and siblings with similar predicted probabilities on a scale where 0 means \u2018certainly a sibling\u2019 and 1 means \u2018certainly a CCS\u2019 (\u2018soft\u2019 predictions). In absence of a gold standard cardiac function measurement, there were no ground-truth labels for which CCS should be classified \u2018(dis)similar\u2019 to siblings, so that this similarity classification remained unsupervised. Evaluation of classifier performance for the classification of similarity necessitated to define, as a minimum requirement, which CCS should not be classified \u2018similar\u2019 to the sibling cluster: CCS with known (conventionally measured) cardiac dysfunction. The remaining CCS could be classified either similar or dissimilar to siblings. This resulted in the following performance measures:\n\n1. Sensitivity: the proportion of CCS with an LVEF <45% in a validation or test set that was classified dissimilar to siblings. This convenience cut-off balanced the number of participants with cardiac dysfunction (LVEF <40% was rare) with the assurance of cardiac dysfunction (allowing a measurement error for LVEF and mild abnormalities to be contradicted by other features 74,105). In our evaluation of the primary classifiers in the validation sets, we inspected scatterplots of LVEF versus the predicted probability (soft predictions). Since false-negatives are undesirable in cardiomyopathy surveillance, we manually applied a prediction threshold that assured 100% sensitivity.\n\n2. Specificity: the proportion of siblings in a validation or test set that was classified similar to siblings in the training set. Classifiers with the highest specificity, at 100% sensitivity, during validation were defined to provide the best separation. To conservatively interpret \u2018similarity\u2019 of CCS to siblings, we adjusted the prediction threshold towards the sibling cluster if this resulted in only minimal loss of specificity.\n\nStep 6. Secondary classifier (feature selection)\nFeature importance plots of the best performing primary classifier(s) were inspected to identify a threshold that marked the steepest increase in relative importance. Features that were above this threshold in all three cross-folds were considered the most important features. These were used to retrain the classifier, in a similar manner as our primary classifiers were trained and validated.\n\nStep 7. Final model testing\nThe best secondary classifier was tested on the unseen test set. Since, during training and cross-validation, three versions of the same classifier were developed, the final classifications on that test set were obtained through majority voting. Sensitivity and specificity were tested as described above.\n\nStatistical analysis\nWe descriptively report the reclassification of CCS in the test set by our final classifier compared to the conventionally used abnormal LVEF (men <52% and women <54% per current chamber quantification guidelines) and abnormal GLS (age-, sex- and vendor specific) 74,121. Characteristics of 10 CCS with the highest predicted probabilities (\u2018degree\u2019 of abnormality), and of \u2018false-positive\u2019 siblings (classified dissimilar to siblings in the training set), in the test set were descriptively summarized. In the CCS from the test set, multivariable logistic regression analysis was performed to associate demographic variables, cardiotoxic exposure and traditional cardiovascular risk factors to the final classifications. Analyses were performed in R (version 3.5.3, R Foundation, Vienna, Austria). Two-sided p-values <0.05 were considered statistically significant.\n\nResults\nFull cohort characteristics are shown in Supplemental Table 7.2. Of 1,397 CCS, 49% were female. Median age at cancer diagnosis was 6.1 [range: 0.1-17.9] years and median age at echocardiography 34 years [range: 16-65]. Median anthracycline dose of the 1,078 (77%) exposed CCS was 180mg\/m2 [range: 8-760] and 412 CCS (29%) received RT heart (median prescribed dose 12Gy [range: 0.4-99]). The fold composition after randomization is presented in Table 7.1.\n\nTable 7.1 - Demographic, clinical and echocardiographic characteristics of survivors and controls\n\nPrimary classifiers\nPerformance on the validation sets of the primary classifiers trained on \u2018all features\u2019, \u2018<500 missings\u2019 and \u2018<300 missings\u2019 is presented in Figure 7.2 A-C. Of the four classifier types, the AdaBoost classifier type yielded the highest specificity at 100% sensitivity (i.e. best distinguished CCS with an LVEF <45% from siblings), consistently in all three cross-folds. Of the three subanalyses, the \u2018<300 missings\u2019 classifier performed best. Of note, the Linear Regression classifier type did not provide consistent validation results over three cross-folds.\n\nFigure 7.2 - Training performance of different classifiers during three-fold cross-validation. Y-axes of all figures show specificity at 100% sensitivity. X-axes show the cross-fold number.\n(A) All four potential classifiers, entering all echocardiographic features\n(B) All four potential classifiers, entering echocardiographic features with <500 missing values\n(C) All four potential classifiers, entering echocardiographic features with <300 missing values\n(D) AdaBoost classifier, entering 11 most important echocardiographic features from the \u2018<300 missings\u2019 classifier.\n\nSecondary classifier (feature selection)\nWe inspected feature importance plots of this AdaBoost \u2018<300 missings\u2019 classifier. A threshold of 0.02 marked the steepest increase in relative importance, generically for all three cross-folds (Supplemental Figure 7.2). Eleven features exceeded this threshold in all three cross-folds (Table 7.2). Retraining the classifier on these most important features slightly improved performance in the validation sets (Figure 7.2 D). We considered this classifier as our final classifier. The feature importance of this final classifier, averaged over the three cross-folds, is summarized in Table 7.2. All eleven features were related to the left ventricle. During validation, specificity of the final classifier was 93-100% at 100% sensitivity (Supplemental Figure 7.3). Importantly, all three cross-folds showed a distinct sibling cluster around a predicted probability of 0.5, distant from the 100% sensitivity threshold. According to our conservative interpretation, we defined our prediction threshold at the edge of this sibling cluster (generically for all three cross-folds at a predicted probability of 0.535) with minimal loss of specificity.\n\nTable 7.2 - Feature importance in the final AdaBoost classifier\n* From three cross-folds\nIV = interventricular, LV = left ventricle.\n\nFinal model testing\nWhen applying the final 11-feature classifier to the test set, this predefined prediction threshold of 0.535 also adequately defined the edge of a distinct sibling cluster, for all three cross-folds (Graphical abstract). The plot depicts the median of the three predicted probabilities (representative of the majority vote) for each participant in the test set. The final sensitivity for classifying CCS with an LVEF <45% as \u2018dissimilar\u2019 to siblings was 100%, with a specificity of 86% (i.e.: the sibling cluster contained 86% of siblings). Of the 349 CCS in the test set, 276 (79%) were classified similar to siblings, whereas 73 (21%) were classified dissimilar.\n\nReclassification\nTable 7.3 summarizes the reclassification of CCS in the test set by our final classifier, compared to the conventionally used abnormal LVEF and abnormal GLS. Of 174 CCS with normal LVEF (\u226552\/54%) and normal GLS, 12 (7%) were classified dissimilar to siblings. Of 40 CCS with both abnormal LVEF and abnormal GLS, 24 (60%) were classified dissimilar. Conversely, of 63 CCS with only mildly abnormal LVEF (<52\/54% but \u226545%), 34 (54%) were classified similar to siblings. Comparisons of classifications to continuous LVEF and GLS values are shown in the Graphical Abstract and Figure 7.3.\n\nClinical and echocardiographic associations of classifications\nClinical characteristics of the 10 CCS with the highest predicted probabilities, who may be considered as \u2018most abnormal\u2019, are described in Supplemental Table 7.3. Of ten siblings in the test set, the predicted probabilities also exceeded the predefined threshold of 0.535, classifying their echocardiograms as dissimilar\/abnormal. Most of them indeed had one or more abnormal echocardiographic or clinical characteristics (Supplemental Table 7.4), but four actually had LVEF values >99th percentile of sibling LVEF values in the training data, and two had GLS values >99th percentile. We hypothesized that siblings were underrepresented in \u2018high-normal\u2019 regions of the training data due to the 5:1 CCS\/sibling ratio, but a post-hoc weighted sensitivity analysis did not alter the classifications on the test set.\n\nTable 7.3 - Reclassification of CCS in the test set (n=349) by the classifier, compared to abnormal LVEF and abnormal GLS.\na According to age-, sex and vendor specific reference values121. Values are n(% of the group with the respective echo values)\nGLS = global longitudinal strain, LVEF = left ventricular ejection fraction.\n\nIn multivariable logistic regression of CCS in the test set, female sex (OR 2.0; 95% CI 1.1-3.6), higher RT heart dose (OR 1.4; 95% CI 1.0-1.9 per 10 Gy) and higher diastolic blood pressure (OR 1.5; 95% CI 1.1-1.9 per 10 Gy) were associated with being classified dissimilar to siblings, whereas cumulative anthracycline and mitoxantrone doses were not (Table 7.4).\n\nDiscussion\nThe current study presents a novel, ML-based approach, to identify CCS with comprehensive echocardiographic similarity to sibling controls with low expected heart failure risk. During validation, the AdaBoost classifier type best distinguished CCS with an LVEF <45% from siblings by forming a distinct sibling cluster, and accordingly projected the remaining CCS echocardiograms as similar or dissimilar. Eleven features, related to left ventricular geometry and function, contributed most to the classifier\u2019s predictions and were used to retrain the final classifier. Applying this classifier to the test set, 79% of CCS echocardiograms were classified similar to siblings. CCS with an LVEF <45% were distinguished from siblings with 100% sensitivity. Of 104 CCS with any GLS or LVEF abnormality, 59% were classified similar to siblings. In CCS in the test set, female sex, RT heart dose and diastolic blood pressure were associated with being classified dissimilar.\n\nFigure 7.3 - Comparison of final test set classifications to continuous values of systolic function.\n(A) Depicts GLS values (y-axis) to the final classifications for CCS and siblings according to the predicted probability (x-axis) and prediction threshold.\n(B) Depicts the final classifications of CCS compared to a combination of continuous values of LVEF (x-axis) and GLS (y-axis). The dark blue and light blue dots represent 79% and 21% of the data, respectively.\n\nTable 7.4 - Multivariable associations of final predictions in CCS in the test set\nVariable selection: cardiotoxic exposure variables, corrected for demography, and cardiovascular risk factors with a p-value <0.2 (exploratory) in univariable analysis. Diabetes with medication and use of lipid lowering medication were too infrequent to include in the model. Diastolic blood pressure had a superior correlation over systolic blood pressure. CCS = childhood cancer survivor, CI = confidence interval, OR = odds ratio, TBI = total body irradiation.\n\nThe AdaBoost classifier uses boosting - learning sequentially from weaknesses in previous classifiers \u2013 to build strong binary classifiers despite relatively weak underlying predictors. Single echocardiographic measurements may be weak discriminators in CCS, owing to heterogeneous cohorts, measurement variability, and cardiac remodeling patterns that depend on cardiotoxic exposures. Our classifier converts eleven-dimensional echocardiography data, which can be collected at the surveillance program, into an easily interpretable probability, to determine whether an echocardiogram is similar to those of same-aged peers. The position of the sibling cluster and overlapping CCS around a probability (\u2018soft prediction\u2019) of 0.5 supports that most echocardiograms were truly indistinguishable. Our current approach shows analogies with efforts to cross-sectionally identify echocardiographic phenogroups in patients with known hypertension and relate them to healthy subjects. Instead of whole-cardiac cycle curves, we used single-point echocardiographic values as input, and showed that meaningful comparisons can be reached with less complex data.\n\nSince ML is often regarded as a \u2018black box\u2019, we kept our ML-based results explainable and controllable, by showing that CCS with the lowest LVEFs were classified dissimilar to siblings, clinically relevant risk factors were associated to the classification, and that higher \u2018degrees of abnormality\u2019 indicated various clinical abnormalities. We reduced human bias by evaluating a markedly lower LVEF threshold than the established normality limits, so that the classifier could still contradict mild single LVEF abnormalities.\n\nThe high reclassification rate by our classifier, compared to the conventional interpretation of LVEF or GLS measurements, is to be expected knowing their serious diagnostic uncertainty. Our results highlight the imperfection of LVEF, but also GLS and the need to evaluate multiple parameters (eleven, in this study) in conjunction. In particular, CCS with mild single abnormalities of LVEF or GLS were often considered \u2018similar\u2019 to siblings, indicating that the remaining components of the echocardiogram carry useful information. The feature importance of these remaining features indicates that not a single parameter is able to indicate (ab)normality on its own. Our method expedited the discovery of these echocardiographic features of high interest. Since anthracycline-induced cardiotoxicity may be patchy, we assessed longitudinal strain globally as well as for individual cardiac walls. Inferoseptal and anterior wall strain appeared important to the classifier, but strain values of other cardiac walls may be collinear. However, the additional selected features from our analyses, primarily related to left ventricular size and hemodynamics, may provide important context for the selected functional measurements. No right ventricular parameters (conventional and strain) appeared important for our classifier, but the right ventricle may be especially affected after RT heart, which was more frequently administered in other cohorts. Follow-up is ongoing to validate our classifier\u2019s predictions on clinical endpoints. From our results, we expect this comprehensive echocardiographic \u2018fingerprint\u2019 to have high potential in stratifying CCS with normal and abnormal echocardiograms beyond abnormal LVEF or GLS. Acknowledging that the background cardiovascular risk in CCS depends on cardiotoxic exposures, future research on prognostic validation should also include stratification for type of cardiotoxic treatment.\n\nDissimilar echocardiograms in our test set were associated to female sex, RT heart dose and diastolic blood pressure (all of which we expected), and near significantly to total body irradiation and mitoxantrone dose, but not anthracycline dose. Although anthracyclines are important predictors of cardiac endpoints, several hypotheses may explain this finding. First, longitudinal strain parameters are associated with RT heart, but less clearly with anthracyclines. Second, CCS exposed to RT heart have relatively smaller, and remodeled, cardiac chambers compared to siblings. Indeed, left ventricular diameter was very important to our classifier. Smaller end-diastolic volumes confound the use of LVEF (which is inflated) as a systolic function index, and the current approach may reveal undiagnosed cardiac abnormalities in such hearts. Third, our classifier may incorporate the consequences of other cardiac manifestations (coronary, epicardial, valvular) of RT heart, which highlights that cardiotoxic treatment variables should be included in longitudinal validation of our classifier. Also, in irradiated hearts, conventional measurements such as LVEF should be used with caution. It should however be noted that this multivariable analysis was only performed in 25% of our total cohort, limiting firm conclusions.\n\nLimitations\nClinical use of the current classifier awaits prognostic validation. Our results were cross-validated and tested in unseen data, which precludes overfitting. However, its external validity depends on cohort characteristics (e.g. cardiotoxic exposures, cardiovascular risk factors and vendors of used strain software) and we started off with a more comprehensive set of measurements than those obtained in most surveillance clinics. Therefore, instead of external validation, retraining on different cohorts or pooled data may be more appropriate, for which the current study provided a framework. A perceived limitation may be that we used LVEF as an input feature and a validation variable. We emphasize that the learning process of the classifier only involved optimal separation of CCS and sibling clusters, and we manually compared the result with conventional LVEF values. The sample size may also be a perceived limitation, but the stability of the results during training, validation and testing demonstrates that the sample size was sufficient. Although age-, sex- and body size related measurements were not indexed, younger CCS may not be comparable to older siblings, and similar precautions apply for sex. In larger datasets, it would be appropriate to stratify analyses into different age and sex categories. Multicollinearity of input variables does not impact the strength of tree-based predictions as generated by AdaBoost, but may impact accountability of selected features.\n\nConclusions\nIn our novel, ML-based approach, the AdaBoost classifier meaningfully identified CCS with echocardiographic similarity to sibling controls with low expected heart failure risk, based on eleven features related to the left ventricle. We highlight the imperfection of single LVEF or GLS values; our classifier reclassified many mild LVEF or GLS abnormalities as \u2018false-positive\u2019. The presented analysis of complex echocardiographic data may identify CCS without significant cardiac dysfunction and, if prognostically validated, offer great potential for risk stratification in CCS. Prognostic validation should include clinical parameters such as cardiotoxic doses.\n\nSupplemental material\n\nSupplemental Figure 7.1 - Inclusion flowchart of Dutch Childhood Cancer Survivors Study (DCCSS) LATER cardiology (CARD) echocardiography study.\nCCS =childhood cancer survivor. *Study arm closed early after exceeding the predefined limit. \u2020 Surveillance echocardiography performed after January 1, 2016 but before outpatient clinic invitation for the study, or under care of a cardiologist.\n\nSupplemental Table 7.1 - Missing values per echocardiographic measurement\nValues are n (% of total echocardiograms). Dashed lines denote cut-offs to exclude variables for sensitivity analyses.\n* Acquisitions for RV and LA strain measurements were post-hoc implemented in the protocol, approximately halfway the inclusion period. RV fractional area change was obtained from the speckle tracking analyses.\nIV = intraventricular, LA = left atrium, LV = left ventricle, RV = right ventricle","auteur":"Remy Merkx","auteur_slug":"remy-merkx","publicatiedatum":"27 augustus 2024","taal":"NL","url_flipbook":"https:\/\/ebook.proefschriftmaken.nl\/ebook\/remymerkx?iframe=true","url_download_pdf":"","url_epub":"","ordernummer":"FTP-202604090815","isbn":"978-94-6469-987-6","doi_nummer":"","naam_universiteit":"Radboud Universiteit","afbeeldingen":12884,"naam_student:":"","binnenwerk":"","universiteit":"Radboud Universiteit","cover":"","afwerking":"","cover_afwerking":"","design":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/10111","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/types\/us_portfolio"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/users\/8"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=10111"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/10111\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":10114,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio\/10111\/revisions\/10114"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media\/12884"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=10111"}],"wp:term":[{"taxonomy":"us_portfolio_category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.proefschriftmaken.nl\/en\/wp-json\/wp\/v2\/us_portfolio_category?post=10111"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}